Cell：利用病毒样颗粒VLP，实现活细胞转录组分析，追踪同一细胞的基因动态变化

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

近年来，科学家们开发出了测量细胞转录组（即细胞产生的所有 RNA）的方法，以研究细胞的身份特征和基因活动。然而，这些方法需要杀死细胞才能获取其内部的 RNA 片段，因此只能提供一次性的静态快照，无法对同一细胞群体在不同时间点的转录动态进行直接分析。

2026 年 9 月 1 日，Broad 研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Live-cell transcriptomics with engineered virus-like particles 的研究论文。

该研究开发了一种“细胞自我报告”（Cellular Self-Reporting）方法，使活细胞能够主动“分享”自身的转录组信息，从而无需杀死细胞即可对其进行分析。该方法的核心是一种病毒样颗粒（Virus-like Particle，VLP）技术，让细胞利用这些 VLP 将 RNA 封装并释放到细胞培养基中，此时只需采集培养液中的 RNA 样本，便可反复进行检测，从而揭示同一细胞群体在成熟过程中或受到外界干扰时基因活性的变化情况。

该方法突破了传统细胞转录组分析方法的破坏性局限，能够在原位揭示复杂生物系统中的基因表达动态。研究团队将该方法应用于多种细胞模型系统（包括细胞系、球状体、共培养系统以及器官芯片装置），证明了它在揭示细胞随时间推移如何在疾病中发生异常以及药物如何影响细胞方面具有巨大潜力。

论文通讯作者Paul Blainey教授表示，我们实验室将时间和资源集中在开发真正能够被使用并为整个领域带来实际影响的工具上，看到这一概念最终得以实现，令人倍感欣慰。当我们刚开始时，这还完全是科幻设想。这是长期高风险、高回报研究所能产生创新性影响的一个绝佳范例。

这项新方法的研发工作，始于十多年前，当时Paul Blainey团队着手寻找一种无需杀死细胞即可进行 RNA 测序的新途径。他表示，现有的 RNA 测序方法落后得像中世纪，需要刺穿细胞或切下细胞的部分。受到 CRISPR 等分子技术优异表现及其易于应用的启发，他们决心开发一种新型 RNA 测序方法。他们清楚这将是一项具有挑战性且耗时的工作，但这种方法将具备可扩展性，并便于其他实验室采用和实施。

研究团队从逆转录病毒中获得灵感，这类病毒在数百万年的进化过程中，发展出将自身 RNA 基因组包裹在蛋白质外壳中的能力，从而实现从一个感染细胞向另一个细胞的传播。为了构建这一方法，研究团队对哺乳动物细胞进行了改造，使其表达逆转录病毒 MMLV 的结构蛋白——Gag，这种蛋白能够形成不具备复制能力的病毒样颗粒（VLP），这些 VLP 不仅能封装病毒 RNA，还能封装细胞自身的 RNA。

MMLV 病毒的 Gag 蛋白整合到细胞膜上之后，能够招募细胞内的 RNA，围绕这些 RNA 形成外壳，生成病毒样颗粒（VLP），并从细胞膜上出芽，进而进入细胞周围的培养液中。随后，研究团队采集培养液样本，分离出其中的 RNA 并进行测序，获取该细胞群体的转录组信息，整个过程无需破坏或损伤细胞本身。

研究团队表示，与使用机器人技术或机械细胞活检的方法相比，该研究提出的分子编码解决方案可能对普通生命科学或生物医学实验室具有更广泛的应用前景，特别是对于希望借助这项技术阐明的时间动态问题。

为了验证该方法的广泛适用性，研究团队在永生化的人类细胞、癌细胞系、干细胞及其分化而来的神经元细胞，以及来自人类供体的原代细胞中进行了验证，结果显示该方法均能有效工作。他们还测试了两种人类细胞类型共同培养的情况，通过在病毒样颗粒上标记特定标签，使后续分析过程中能够区分来自两种不同细胞类型的信号。

此外，“细胞自我报告”技术对于研究具有关键三维结构的系统也非常有用，研究团队在人内皮细胞球状体上验证了该方法，成功捕捉到细胞经生化刺激后短期转录变化。

研究团队还与麻省理工学院生物与机械工程教授Linda Griffith合作，将该方法应用于她的实验室开发的器官芯片装置，这些模型能够模拟器官的生理功能，有助于减少临床前或动物模型实验的需求，但由于其结构复杂，从装置中提取细胞进行分析十分困难。通过“细胞自我报告”，研究团队得以持续监测芯片内的内皮细胞的基因表达动态，揭示了组织形成血管网络相关的基因变化，而这些变化取决于支持性成纤维细胞的来源（例如来自子宫或肺部）。

总的来说，该研究通过改造哺乳动物细胞，使其能够通过病毒样颗粒（VLP）中的 RNA 输出“自我报告”其转录状态。对产生 VLP 的细胞群体培养基进行重复采样，可准确捕捉复杂生物环境中细胞动态变化的转录状态，包括原代细胞球状体的急性炎症刺激以及多能干细胞的分化过程，还能实现共培养中不同细胞类型的多重读出。这种“自我报告技术”可作为一种广泛适用的活细胞全转录组基因表达谱分析技术。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00932-3