上海
题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一，也是全球女性癌症相关死亡的首要原因。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的亚型，因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER2）表达，长期以来缺乏有效的靶向治疗手段，被称为「最毒乳腺癌」。
YTHDF家族蛋白（YTHDF1/2/3），是研究最为充分的m6A阅读蛋白，广泛参与肿瘤发生、免疫代谢调控，在多种肿瘤中异常高表达，是极具潜力的肿瘤治疗靶点。然而，现有抑制剂大多只能靶向单个蛋白，亟需能同时靶向三个YTHDF蛋白的新型抑制剂。
鞣花酸（EA），是一种天然化合物，广泛存在于石榴、葡萄、坚果和一些浆果中，尚不清楚其在三阴性乳腺癌中的作用。
2026年9月16日，中国药科大学、同济大学等研究团队在" Cell Reports Medicine "期刊上发表了一篇题为" Allosteric modulation of YTHDFs by ellagic acid suppresses triple-negative breast cancer via non-canonical activation of the HIF-1α pathway "的研究论文。
研究显示，天然化合物鞣花酸，可同时抑制三个YTHDF蛋白，通过非经典途径激活HIF-1α通路，诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡与坏死，显著抑制肿瘤生长，且展现出良好体内安全性。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队首先通过TCGA和CPTAC数据证实，YTHDF1/2/3蛋白在乳腺癌中普遍高表达，尤其是三阴性乳腺癌，且高表达与患者不良预后显著相关。
在人源三阴性乳腺癌细胞系中，单独敲除任一YTHDF蛋白，均可显著抑制癌细胞复制、迁移能力。这提示，YTHDF家族蛋白对维持三阴性乳腺癌恶性表型至关重要。
接下来，通过高通量药物筛选，研究人员从276个化合物中鉴定出，天然化合物鞣花酸，能同时抑制三个YTHDF蛋白。
结构分析显示，鞣花酸不占据经典m6A识别口袋，而结合于一个组氨酸依赖的保守变构位点，结合后诱发蛋白构象改变，破坏YTHDF对m6A修饰RNA的识别与结合。
机制上，鞣花酸通过抑制YTHDF2蛋白，来提升PFKFB4 mRNA的稳定性，进而提高PFKFB4蛋白水平，积累的PFKFB4蛋白可抑制HIF-1α泛素化降解，促使HIF-1α蛋白累积，从而特异性上调促死亡基因BNIP3表达，最终诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡与坏死，发挥抗肿瘤效果。
值得注意的是，通常HIF-1α被视作促癌因子，而本研究揭示了一条非经典的HIF-1α激活路径，通过BNIP3诱导癌细胞死亡，刷新了HIF-1α通路功能的认知。
在三阴乳腺癌小鼠模型中，口服鞣花酸治疗，可显著缩小肿瘤体积和肿瘤，并降低肿瘤增殖标志物Ki67，且展现出良好体内安全性。
图源：参考文献
综上，这项研究表明，鞣花酸可作为YTHDF家族蛋白的广谱抑制剂，通过非经典途径激活HIF-1α通路，抑制三阴性乳腺癌进展，为这一难治性乳腺癌治疗提供了具有转化潜力的候选分子。
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参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.103045
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