Cell | 肠道菌群将硝酸盐变成新分子，保心又护肝

撰文|617

饮食中的无机硝酸盐与心血管和代谢健康之间的联系已被广泛关注。绿叶蔬菜等植物性食物富含硝酸盐，进入体内后可通过硝酸盐—亚硝酸盐—一氧化氮（NO）通路参与血管舒张、血压调节和能量代谢。然而，NO本身反应活性高、半衰期短，难以解释一些持续而系统性的生理效应。因此，能够稳定携带NO相关活性的分子形式，可能是连接膳食、菌群与宿主代谢的重要中间环节。

二亚硝酰铁复合物（dinitrosyl iron complexes，DNICs）是一类由铁、NO和硫醇配体形成的金属-硝基复合物。过去研究提示，DNICs具有血管舒张和降压等生物活性，但其是否能在健康个体体内以生理方式产生，以及是否在肠道菌群介导的膳食效应中发挥作用，仍缺乏直接证据。

近日，瑞典卡罗林斯卡学院Mattias Carlström和Andrei L. Kleschyov团队在Cell发表了题为Gut microbiota generate dinitrosyl iron complexes with cardiometabolic benefits的文章。该研究发现，表达硝酸盐还原酶的肠道细菌可利用无机硝酸盐和非血红素铁生成DNICs，这些DNICs可进入循环并分布至外周组织，进而改善心代谢功能和肝脏脂肪变性。

首先，作者 在利用 电子顺磁共振（EPR）检测常规小鼠组织 时，发现 健康常规小鼠的肝脏和肾脏中 能够检测到 DNICs 信号 ，而无菌小鼠几乎检测不到相应信号。进一步给予膳食硝酸盐后，常规小鼠肝脏DNIC水平显著升高；在硝酸盐基础上加入柠檬酸铁后，DNIC信号进一步增强。相反，无菌小鼠即便接受相同处理，也无法产生可检测的DNICs。 这一结果说明，组织中的基础DNICs形成依赖肠道菌群，而硝酸盐与非血红素铁是促进该过程的重要底物。

为了验证肠道菌群是否能够直接生成DNICs，作者将小鼠粪便和人类粪便在厌氧条件下与硝酸盐和铁共同孵育。常规小鼠粪便和人类粪便均产生明显DNIC信号，而无菌小鼠粪便不能产生DNICs。随后，作者使用野生型 大肠杆菌 及缺失硝酸盐还原酶的突变株进行实验，发现野生型 大肠杆菌 在硝酸盐存在时可生成DNICs，而突变株几乎完全失去该能力。该结果进一步证明， 细菌硝酸盐还原酶是DNIC生成的关键环节。

值得注意的是，宿主自身的一氧化氮合酶（NOS）也参与了这一过程。作者使用NOS抑制剂L-NG-硝基-L-精氨酸甲酯 （ L-NAME ） 处理小鼠后，血浆硝酸盐、亚硝酸盐和肝脏DNIC水平均显著下降。这表明， NOS产生的稳定终产物硝酸盐可进入胃肠道，并被肠道菌群重新转化为DNICs。 因此，DNIC生成并不是单纯的“细菌反应”，而更像是宿主NO代谢与肠道菌群之间的一次接力。

接下来，作者进一步追踪DNICs是否可以从肠道转运至外周组织。 已知水溶性、 不可透 过细胞膜 的金属螯合剂N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸盐 （ MGD ） 可 将DNIC转化成单亚硝基铁-MGD复合物，该复合物会通过尿液被迅速排除。结果显示，向小鼠注射MGD后，可 显著降低肝脏和肾脏中的DNIC信号 ， 但不改变细胞内可螯合铁的水平，表明DNIC的形成与该铁池无关 。 而 向小鼠注射 合成DNIC-硫代硫酸盐复合物 （ DNIC-thiosulfate ） 后，可在血液和肝脏中形成蛋白结合型DNICs ， 表明 Fe(NO) 2 基团转移至蛋白质的半胱氨酸残基上。结合上述结果， 作者认为DNICs并不是先分解释放游离NO或游离铁，而是主要以可交换的Fe(NO) 2 实体形式在体内运输。

随后，作者进一步探究了DNIC发挥功能的潜在机制。作者发现 DNIC-thiosulfate可快速诱导小鼠主动脉舒张，其效应被可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）抑制剂ODQ阻断，但只被NO清除剂部分削弱。由野生型 大肠杆菌 产生的DNIC阳性培养上清也可诱导血管舒张，而硝酸盐还原酶缺失菌株的上清则无明显作用。作者进一步发现，DNICs在血浆和全血中较为稳定，红细胞不会加速其分解；化学发光检测不到明显游离NO；DNICs也不会像典型NO供体那样抑制线粒体复合体IV活性。通过心肌细胞cGMP成像实验，作者证明 DNICs可激活sGC-cGMP信号，但这一过程并不依赖游离NO释放。

接着 ，作者在 西式饮食（ Western diet ） 联合L-NAME建立的心代谢疾病（CMD）小鼠模型中检验DNICs的生理意义 和治疗潜力 。与正常饮食小鼠相比，CMD小鼠肝脏基础DNIC水平下降约50%，同时出现血压升高、内皮功能受损、脂肪量增加、瘦体重下降、高血糖、糖耐量受损、高胰岛素血症和高胆固醇血症等表型。 无论是直接补充DNIC-thiosulfate，还是通过硝酸盐+非血红素铁促进菌群内源性生成DNICs，均可显著提高组织DNIC水平，并改善多项心血管和代谢异常。

在肝脏方面，CMD小鼠出现明显脂质沉积和脂肪变性，而DNIC-thiosulfate和硝酸盐+铁干预均显著减少肝脏脂滴积累。机制分析显示，CMD小鼠肝脏中mTORC1、S6K1和脂生成转录因子SREBP1信号被激活，而两种DNIC相关干预均可将这些异常信号拉回接近正常水平，并促进ACC磷酸化，提示 其可抑制mTORC1-SREBP1脂生成轴，改善肝脏脂质代谢。

为了确认DNICs是否可直接作用于肝细胞，作者进一步在HepG2细胞和原代人肝细胞三维球体模型中进行验证。游离脂肪酸可诱导HepG2细胞和人肝细胞球体发生脂质堆积，而DNIC-thiosulfate可显著减轻这一过程；加入ODQ后，DNICs的保护作用被消除，说明 sGC-cGMP通路在其抗脂肪变作用中发挥核心作用。此外，DNICs还可抑制型氨基酸转运蛋白 （ LAT ） 介导的亮氨酸摄取，从而进一步降低mTORC1活化 。

综上，该研究揭示了一条由肠道菌群驱动的全新代谢信号轴：宿主或饮食来源的硝酸盐进入胃肠道后，可在肠道细菌硝酸盐还原酶作用下，与非血红素铁共同生成DNICs；这些DNICs进一步以蛋白结合或配体可交换形式分布至外周组织，并通过sGC-cGMP、亮氨酸转运和mTORC1-SREBP1等通路发挥心代谢保护作用。这一发现不仅为膳食硝酸盐和植物性饮食的健康效应提供了新的分子解释，也提示调控菌群来源DNICs可能成为干预心代谢疾病和脂肪肝的新方向。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.055

制版人： 十一

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