颠覆铁死亡十四年认知！王福俤/闵军霞团队再登 Nature

笔者导读

2012 年铁死亡概念确立时，奠基性研究留下一个定论：线粒体并非铁死亡的必需细胞器。然而铁死亡发生时，线粒体总是伴随显著碎裂 —— 如果无关紧要，为什么每次都在场？这道缝隙悬了十四年。

2026 年 4 月，王福俤/闵军霞团队在 Cell 发表铁死亡保护因子 MARCH7（「铁卫士」）；不到五个月后再登 Nature，揭示促死开关 MFF（「铁死使者」）。最颠覆的结论是：十四年前「线粒体无关」的定论，错了 —— 铁死亡是线粒体与过氧化物酶体通过 MFF 协同执行的死亡范式。连 Nature 编辑都感慨「Difficult review process」。一个被忽视十四年的蛋白，一次教科书级的认知迭代。

近年来，铁死亡（Ferroptosis）作为一种新型的程序性细胞死亡形式，已成为一个爆火的「热词」。世界范围内多个课题组都对其进行了不同层面的研究。例如，根据国家自然科学基金结题项目库数据，如果以「铁死亡」为关键词进行检索，2021—2025 年度结题项目数分别为 32 项、70 项、123 项、271 项、409 项，近五年增长了近 12 倍！如果以「Ferroptosis」为关键词在 PubMed 数据库进行检索，2021—2025 年的发文量分别为 1747、3177、4429、6354、8658，也是呈快速上升趋势。由此可见，世界范围内，大家对该领域的研究热度一直在增加，同时也反映出该领域对于生命科学的重要性。

如果将视角聚焦在国内的研究团队上，浙江大学王福俤教授及其团队是不容忽视的「高山」，他们运用医学及生命科学前沿技术开展细胞铁死亡新机制、铜死亡、金属离子（铁、锌、锰、铜）稳态代谢分子调控网络及重大疾病（包括肿瘤、心脑血管疾病及感染性疾病）防控新策略研究，取得了一系列重要研究成果。例如，团队破译铁死亡「铁池双柄总阀门」，发现 MARCH7 通过「双通路总控」机制，同时抑制铁的过量摄入与异常释放（Cell，2026）；研发新型铁螯合剂 FOT1 用于防治代谢相关脂肪性肝炎（Cell Metabolism，2025）；首次提出「铁死亡信号」原创理论，开辟肥胖防治新策略（Cell Metabolism，2024）等。

2026 年 9 月 16 日，王福俤教授与闵军霞教授、张强研究员、上海中医药大学巴乾研究员、浙江理工大学付彩云教授共同通讯在 Nature 杂志发表重磅研究论文：Mitochondrial fission factor senses and governs ferroptosis，揭示了线粒体分裂因子（Mitochondrial fission factor，MFF）的 Ser155 磷酸化是铁死亡选择性感知与执行的关键调控节点，并通过构建基于相分离的生物传感器 ——MFF-SPARK，实时追踪这一铁死亡过程。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11020-6

在铁死亡领域，尽管线粒体和过氧化物酶体等细胞器越来越被认为是铁死亡的重要调控因素，但细胞器的动态变化如何与铁死亡的执行过程偶联，目前仍不清晰。在这一研究中，他们首先利用定量磷酸蛋白质组学，系统比较了 HeLa 细胞在铁死亡诱导剂、凋亡诱导剂、坏死性凋亡诱导剂下的磷酸化图谱，并从中发现 MFF 显著增强铁死亡诱导剂 RSL3 和 Erastin 诱导的铁死亡，敲低 MFF 则对铁死亡提供了有力的保护，而 MFF 正是线粒体和过氧化物酶体分裂的核心适配蛋白，负责招募 DRP1。这表明，MFF 是铁死亡特异调控因子，并凸显了线粒体分裂器与铁死亡之间的功能偶联。

那么，MFF 在铁死亡进程中究竟扮演着怎样的角色呢？在利用 CRISPR 敲除 MFF 后，他们发现细胞对 RSL3、Erastin 以及 GPX4 缺失诱导的铁死亡明显抵抗，但对凋亡和坏死性凋亡则几乎无影响；而重新表达 MFF 就可恢复铁死亡的敏感性。与此同时，MFF 与 DRP1 双敲也呈现出对铁死亡的抵抗，并且只有同时回补 MFF 和 DRP1 才能恢复其敏感性，进一步说明了二者的协同作用。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11020-6

MFF 调控铁死亡的上游机制是什么呢？经过系统分析，他们发现脂质介质 17-HETE 促进了 MFF 第 155 位丝氨酸（Ser155）磷酸化，进而触发线粒体和过氧化物酶体的协同碎片化与功能障碍，并促进铁死亡。换句话说，MFF 的 Ser155 磷酸化能够特异性感知铁死亡刺激，并通过调控线粒体和过氧化物酶体的形态与功能来促进铁死亡。此外，他们还鉴定到 CYP4A11 是 RSL3/Erastin 上调的细胞色素 P450，其负责内源性 17-HETE 的生成，并由此建立了 CYP4A11—17-HETE—MFF 的调控轴。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11020-6

接下来一个关键问题是：MFF 磷酸化是如何被实时看到、又被谁调控？为了回答这个问题，研究人员开发了基于相分离的生物传感器 ——MFF-SPARK，当 MFF 的 Ser155 被磷酸化后，传感器形成绿色液滴，可在 RSL3 处理后 20 分钟内检测到信号。利用该工具，他们筛选了激酶和磷酸酶，并发现 PKCβ 是上游激酶，DUSP22 是磷酸酶。其中，PKCβ 的缺失或抑制可阻断 MFF 磷酸化和铁死亡；DUSP22 过表达则可去磷酸化 MFF，DUSP22 缺失就会增加铁死亡的敏感性，表明 PKCβ 和 DUSP22 是调控 MFF 磷酸化的协同激酶 — 磷酸酶对。

此外，研究人员还利用 MFF-SPARK 对约 1000 个线粒体靶向化合物进行高通量筛选，从中发现阿维菌素 B1 是 PKCβ-MFF 通路的激活剂，具体来说，阿维菌素 B1 可浓度依赖地增加 MFF 的 Ser155 磷酸化以及细胞的铁死亡敏感性。更重要的是，在体内实验中，阿维菌素 B1 与铁死亡激活剂咪唑酮埃拉斯汀联用可显著抑制 HCT-116 异种移植肿瘤的生长，并且小鼠体重、器官重量、血清 ALT/AST/BUN/肌酐及组织病理未见明显异常。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11020-6

整体来说，该研究基于定量磷酸蛋白质组学分析，发现线粒体分裂因子 MFF 的 Ser155 磷酸化是铁死亡特异性的关键调控节点，他们还开发了 MFF-SPARK 传感器实时追踪 MFF 磷酸化，并筛选出阿维菌素 B1 可激活 PKCβ-MFF 轴，并且阿维菌素 B1 与咪唑酮埃拉斯汀联用可明显抑制肿瘤生长，表现出极具前景的转化潜力，不过阿维菌素 B1 的临床安全性和有效性仍需进一步评估。

参考文献(上下滑动查阅)：

1. Wang X, Wu Q, Zhong M, Chen Y, Wang Y, Li X, et al. Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity. Cell Metab. 2025;37(3):673-691.e7. doi:10.1016/j.cmet.2024.11.010.

2. Tao L, Yang X, Ge C, Zhang P, He W, Xu X, et al. Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH. Cell Metab. 2024;36(10):2190-2206.e5. doi:10.1016/j.cmet.2024.07.013.

3. Huang W, Wang R, Yang X, Yang S, Yang X, He G, et al. Stabilizing MARCH7 as a ferro-guardian against ferroptosis. Cell. 2026;189(12):3553-3570.e30. doi:10.1016/j.cell.2026.03.052.

4. Dai, S., Dai, X., Zhang, T., et al. Mitochondrial fission factor senses and governs ferroptosis. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-11020-6.