江苏
一名患有罕见类型运动神经元病的男子，在成为全球首位接受针对其特定基因突变设计的定制药物治疗后，不仅症状得到改善，并在治疗一年后仍能继续从事医师工作 。研究人员表示，这一早期成果令人振奋，并为治疗由罕见突变引起的其他引发神经退行性疾病奠定了基础 。
该患者患有一种进展较为缓慢的运动神经元病，肌萎缩侧索硬化症（ALS），国内也称“渐冻症”。而他接受了一种名为反义寡核苷酸（ASO）疗法的 RNA 治疗 。与改变基因本身的经典基因疗法不同，反义寡核苷酸疗法利用短链遗传物质精准结合基因产生的 RNA 转录本，进而减少毒性蛋白质的合成 。相关研究结果已于本周发表在《Med》期刊上。
Nature杂志也头条报道了该研究。
悉尼大学的神经学家 Steve Vucic 表示，虽然现在判断该疗法能否完全阻止疾病进展或实现治愈还为时过早，但这些结果确实是“令人振奋的第一步” 。要验证这一点，还需要对该受试者进行为期两到三年的持续观察，并在更多患者中开展临床试验。
昆士兰大学的神经退行性疾病研究员 Fleur Garton 指出，类似的反义寡核苷酸疗法代表着众多 ALS 患者未来治疗的发展方向 。大约 5% 至 10% 的 ALS 患者携带有已知的基因突变 。反义疗法展现出了良好的安全性，且具备极强的可扩展性，既能针对常见基因突变开发，也可用于极其罕见甚至独一无二的突变，乃至由多基因突变引起的病例 。
早期临床疗效
ALS 会导致脑部和脊髓中的运动神经元逐渐死亡，引发肌肉无力、语言障碍和进行性瘫痪等症状 。大多数患者最终需要使用呼吸机维持呼吸，呼吸衰竭是导致患者死亡的主要原因 。目前该病尚无治愈方法，临床治疗手段非常有限；确诊后的平均预期寿命仅为两到五年左右。
本案受试者的病因在于 CHCHD10 基因突变，这种突变在遗传性 ALS 患者中的发生率不足 1% 。该基因编码一种维系线粒体（细胞内产生能量的关键细胞器）正常功能的蛋白质 。CHCHD10基因缺陷会破坏线粒体结构与功能，进而被认为是导致神经元死亡的重要机制。
在 2024 年 4 月至 2025 年 4 月期间，该患者通过鞘内注射接受了三次 50 毫克剂量和三次 75 毫克剂量的药物治疗。研究团队报告称，患者未出现任何严重不良反应，且未表现出 ALS 患者常见的认知功能衰退迹象 。
在首次给药一年后，患者血液中的神经丝轻链蛋白（Neurofilament light chain, NfL）水平已降至正常参考区间内 。由于 NfL 是受损神经元释放的产物，通常作为评估 ALS 疾病进展的关键生物标志物，Vucic 表示，这一标志物的回落提示该疗法可能成功保护了患者脑内的神经元 。
以往针对较常见 ALS 基因突变的反义疗法开发往往耗时长达十年以上 。相比之下，这款靶向CHCHD10的药物研发全过程仅历时三年。Oskarrson 感叹道，能够针对特定患者的专属突变设计药物，完成动物实验验证，并在患者的生命期内成功实施临床给药，这本身就是一项了不起的突破 。
未来的临床转化
Oskarrson 透露，作为临床试验的一部分，目前已有至少另外八名同样携带有CHCHD10基因突晚的患者接受了该药物治疗。他表示：“对于这一小部分患者而言，这无疑是改变命运的范式革新 。”他的团队计划继续对首位受试者进行长期随访，并已获批增加给药剂量 。由于反义寡核苷酸在体内会逐渐代谢，接受此类疗法的患者需要定期给药，以维持细胞内的有效药物浓度 。
Vucic 强调，这些发现仍需要在随访时间更长、样本量更大的研究中进行重复验证，以证实其长期疗效 。他补充道，此前另一款靶向不同 ALS 致病突边的反义疗法临床试验，在治疗开始后历时 36 个月才显现出对肌肉力量的显著改善 。
Garton 表示，要进一步提高反义疗法的研发效率、降低制造成本并提升药物本身的靶向效能，仍有大量工作要做。同时她指出，CHCHD10 基因突变还会引发诸如额颞叶痴呆等其他神经系统疾病，这意味着相关领域的患者未来也有望从这一反义寡核苷酸疗法中获益 。
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