浙江
2026年9月23日，圣犹大儿童研究医院迟洪波团队在《Nature》发表了题为《Targeting ZMYND8 unleashes IL-2 signalling to override T cell exhaustion》的研究。慢性病毒感染和肿瘤中的CD8+ T细胞耗竭会限制免疫控制，并且高亲和力IL-2受体和STAT5信号下调是耗竭T细胞的重要特征。该研究通过体内单细胞CRISPR和bulk CRISPR筛选表观遗传因子与IL-2信号调控因子，在LCMV Cl13慢性感染模型中追踪了T细胞耗竭亚群的形成和调控，并找到了染色质阅读器ZMYND8。
研究团队设计了靶向91个表观遗传因子和9个转录因子的sgRNA文库，在Cas9+ P14细胞中进行了体内筛选，并且在慢性感染第28天收集细胞。单细胞转录组把耗竭T细胞分成Texpro、Texint、TexKLR和Texterm四个状态，ZMYND8缺失使细胞更多进入Texint和TexKLR状态，同时减少Texterm细胞，STAT5CA上调特征增强。ZMYND8也是STAT5活性的负调控因子，缺失后p-STAT5水平升高，CD25和CD122表达增加，TOX表达降低。ZMYND8缺失的CD8+ T细胞，在多个淋巴和非淋巴组织中均表现出效应样细胞增多和终末耗竭细胞减少。
ZMYND8缺失的P14细胞在体外和体内杀伤实验中表现出更强的靶细胞杀伤能力，并且降低了LCMV Cl13病毒载量。在B16-gp33和B16F10肿瘤模型中，ZMYND8缺失的P14细胞或pmel细胞控制肿瘤生长更好，小鼠生存期延长。ZMYND8缺失与IL-2治疗联合时，病毒清除和肿瘤控制进一步增强，与anti-PD-L1联合时，肿瘤内P14细胞积累增加、TOX降低、杀伤能力提高。人CD8+ T细胞中敲除ZMYND8也增加了p-STAT5、CD25和CD122，降低了PD-1和TOX，并提高了IFNγ、TNF和GZMB产生。
ZMYND8通过CUT&RUN结合到Il2ra和Il2rb的活性增强子区域，这些区域同时有H3K4me1、H3K27Ac和p300占据。ZMYND8缺失后，p300在Il2ra位点的占据增加，H3K27Ac沉积增加，染色质可及性上升，IL-2R表达和STAT5信号增强。共缺失p300，可以逆转ZMYND8缺失引起的效应样细胞增加和CD25、CD122上升。ZMYND8的PHD、BRD和PWWP组蛋白阅读器结构域，参与其与p300相互作用和抑制p300驱动的IL2RA转录。慢性TCR刺激上调ZMYND8，ZMYND8在终末耗竭细胞中高表达，在TexKLR中低表达，ZMYND8缺失促使Texint向TexKLR分化并限制Texterm形成。研究团队提出ZMYND8是连接信号1慢性抗原刺激和信号3 IL-2信号的表观遗传调控节点，靶向ZMYND8能够释放IL-2信号并增强IL-2治疗和免疫检查点阻断的疗效。
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