孕期感染为何会增加宝宝自闭症风险？Nat Neurosci | 新型离体脑模型揭开 IL‑17A 扰乱皮层发育的真相

流行病学早已发现一条值得警惕的现象：怀孕期间母体发生感染或者免疫系统过度激活，后代患上自闭症谱系障碍、精神分裂症等神经发育疾病的风险会明显上升。但流行病学上的相关性，并不能等同于因果关系，更不能解释背后具体的分子机制。母体产生的炎症信号究竟如何跨越胎盘，干扰还在构建当中的胎儿大脑皮层，在细胞与分子层面留下长久损伤，受限于伦理约束和实验技术，这一核心问题长久以来都难以直接开展人体层面的观察验证。

近日，发表于Nature Neuroscience上的这项重磅研究，来自英国阿伯丁大学的科研团队带来方法学上的重要突破。研究团队搭建出名为cerebroid（脑胚样组织）的三维离体培养体系，取材自人类胎儿背外侧前额叶皮层原始组织，在体外条件下维持脑组织继续发育。

和当下主流的诱导多能干细胞分化得到的脑类器官不一样，cerebroid 最大程度保存了真实人脑皮层固有的细胞种类分层、空间结构以及体内原本的发育节奏，相当于在培养皿里让一小块真实的胎儿大脑皮层继续发育生长，给科研人员提供了前所未有的实验工具，可以直接观察炎症因子如何扰动人类胎儿脑的发育进程。

科研人员向 cerebroid 体系加入 IL‑17A，这是母体免疫激活状态下会显著升高的关键炎症细胞因子，过往动物实验已经提示它和子代神经发育异常存在关联。仅仅数天的 IL‑17A 暴露，就诱发了一系列显著病理改变：大脑皮层出现过早折叠，整体皮层厚度增加，神经发生速率加快，神经元的成熟过程也被提前启动。这些形态、细胞层面出现的异常改变，和部分自闭症患者脑组织样本当中观察到的皮层结构畸变特征高度相似。

深入的分子解析还原出这套病理过程的内在机制：IL‑17A 可以直接结合神经干细胞表面对应的受体，直接作用于神经干细胞，并不需要依靠小胶质细胞这类中间免疫细胞间接传递损伤信号。炎症刺激会持续激活神经干细胞内部的NF‑κB炎症信号枢纽，区别于 TNF‑α 带来的短暂激活效应，IL‑17A 诱导的 NF‑κB 激活具备持续性，进而驱动下游大量基因表达重编程。其中胞外基质相关通路发生大规模失调，多个蛋白聚糖分子表达显著上调。胞外基质是神经元迁移、皮层折叠、突触组装的物理支架，它的组分稳态被打破，会对大脑皮层神经回路的搭建造成持续性的不良影响。

多组学分析同样证实，不管是全组织还是分细胞群测序，胞外基质相关通路在 IL‑17A 处理之后均发生明显扰动，像 BCAN、VCAN 这类关键的大脑蛋白聚糖丰度显著升高，这一点也和自闭症患者死后脑组织转录组的分析结果能够相互印证。

人胎儿大脑三维离体培养体系的建立与验证

研究进一步开展药物干预来做实这条信号通路，使用 NF‑κB 通路抑制剂小白菊内酯（parthenolide，PTL）和 IL‑17A 共同处理 cerebroid。药物处理之后，IL‑17A 造成的皮层提前折叠、皮层增厚、神经元过度早熟、蛋白聚糖异常上调等各类病理表型都得到明显逆转。

该结果一方面证明 NF‑κB 信号是 IL‑17A 介导皮层发育异常的核心执行节点，另一方面也提示，靶向抑制该通路，存在干预母体免疫激活带来胎儿脑损伤的药理学潜力。

这项工作的模型创新同样拥有很高的参考价值。传统干细胞脑类器官存在短板，缺少原生组织自带的血管结构、原位免疫细胞，细胞空间排布也和真实胎儿大脑存在差距，很难复刻复杂的人类脑发育病理事件。而 cerebroid 依托胎儿原始脑组织，保留了体内微环境特征和天然发育时序，填补了传统类器官模型的缺陷。

但它依旧存在明确局限：作为体外离体组织，cerebroid 并不具备完整生物体才有的胎盘屏障、母体全身代谢环境，也缺失体内完整的全身性免疫交互，因此不能够完全替代动物活体模型，不过它搭建起介于体外简单细胞实验与整体动物实验之间的中间研究平台，为解析人类特异性的脑发育损伤机制开辟了新路径。

综合来看，该研究把流行病学观察到的母体免疫激活与子代神经发育风险的关联，推进到可观测的皮层形态改变，完整梳理出 “IL‑17A 激活 NF‑κB 通路→胞外基质重构→皮层发育紊乱” 的分子链条，提供了迄今为止最直接的人类组织层面机制证据。该研究并没有宣称找到了神经发育障碍的致病基因或是根治手段，但是它把过去模糊的流行病学关联，转变成一套可以被重复、能够进行药物干预的生物学假说。对于这个大量机制还处在迷雾之中的研究领域来说，无疑迈出了十分关键的一步，也为后续孕期炎症相关子代脑损伤的预防与干预，提供新的思考方向。

来源 | 生物谷

编辑 | VOX

参考文献：

Assir, M.Z.K., Yanakiev, M., Gim, D.H. et al. Modeling maternal immune activation in 3D ex vivo human fetal brain cerebroids reveals IL-17A-driven disruption of cortical development. Nat Neurosci (2026). doi：10.1038/s41593-026-02400-2