EHJ：心梗后患者补充维生素D，可以降低心血管风险吗？

许多观察性研究报道，血清25-羟维生素D [25(OH)D]水平低与不良心血管结局相关。但随机试验未能证明补充维生素D可减少心血管事件，这是否因为补充的固定剂量过少，难以影响心血管结局？

2026年9月7日，EHJ（IF=45.3）报告了探索此问题的随机对照试验TARGET-D的结果。研究发现：与常规固定剂量的维生素D补充相比，持续调整剂量以维持25(OH)D>40 ng/mL的达标治疗，未显著降低主要不良心血管事件（MACE）。

原文链接： https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehag611

研究背景

约一半到三分之二的成人存在25-羟维生素D [25(OH)D] 不足的问题，心血管疾病患者尤甚。25(OH)D最佳水平一直存在争议，一些研究提示25(OH)D水平>40 ng/mL可能较为理想。

大量观察性研究显示，25(OH)D水平低与心血管疾病风险增加相关，但既往随机试验未能显示补充维生素D可改善心血管结局。

那么，低维生素D水平到底是会导致心血管疾病，还是仅仅是一个风险增加的标志？一个可能的解释是：既往试验评估的是"是否补充维生素D"，而非25(OH)D水平，而且补充时使用的是固定剂量，可能并不足以将25(OH)D提升至理想水平。此外，许多研究没有对所有参与者的25(OH)D水平进行常规检测。

TARGET-D试验旨在评估个体化的"达标治疗"策略：心梗后患者确保25(OH)D达到>40 ng/mL，是否能降低心血管事件风险。这是首个在心梗后这一高危人群中评估维生素D的随机对照试验。

研究方法

TARGET-D是一项研究者发起的实用性随机试验，采用盲法终点评估。2017年4月至2023年5月，纳入因心梗接受血管造影检查（肌钙蛋白阳性，即>0.04 ng/mL，且诊断为急性冠脉综合征）的≥18岁患者，在心梗住院（或出院后1个月内）时入组。采用区组随机化方案，将参与者按1:1的比例随机分配至常规治疗组或25(OH)D达标治疗组。

维生素D补充

在参与者同意的情况下，基线时检测25(OH)D水平。

达标治疗组：25(OH)D>40 ng/mL的参与者，不处方维生素D3补充剂，1年后复查25(OH)D水平；≤40 ng/mL的参与者，接受维生素D3补充剂，3个月（±30天）复查，未达标者剂量加倍后再查，直至>40 ng/mL；达标后维持当前剂量，每年（±30天）复查。复查时25(OH)D降至≤40 ng/mL需增加剂量；>80 ng/mL则酌情减量。

常规治疗组：不进行25(OH)D的持续检测。

研究结局

研究的主要结局为主要不良心血管事件（MACE），包括全因死亡、心梗、卒中及心衰住院。

次要结局包括MACE各组分、心血管死亡、血运重建、糖尿病、深静脉血栓、房颤、房颤消融、肾功能衰竭、骨折、感染、肺栓塞、癌症及特定部位癌症。

肾结石的发生率作为安全性终点报告。

统计分析方法

样本量计算

内部数据显示约91%接受冠脉造影的患者25(OH)D水平≤30 ng/mL，基于此，研究假设常规治疗组中大多数参与者的25(OH)D浓度≤40 ng/mL。既往对该中心的一项研究显示，主要复合结局的4年生存率为83.0%，基于此，估算实现25(OH)D>40 ng/mL可使复合结局降低40%，对应生存率为89.8%。

采用生存分析的log-rank检验，估算共需104例主要终点事件即可在双侧α=0.05的条件下提供80%的检验效能，以检测到达标治疗组降低40%的相对风险。这需要每组403名参与者。考虑到失访率，计划入组目标为总共890名参与者（每组445名）。预计入组约需2.5年，最后一名参与者随机化后随访3年，以达到目标事件数。

主要分析

主分析采用意向性治疗（ITT）分析，基于首次事件发生时间，使用log-rank检验和Kaplan–Meier法评估结局事件。事件发生时间自25(OH)D检测后3个月开始计算，这反映了补充治疗使25(OH)D浓度达到充分效应所需的大致时间。相对风险以风险比（HR）和95%置信区间（CI）表示，采用Cox比例风险回归模型。

次要分析

次要分析使用符合方案（PP）分析，仅纳入曾达到25(OH)D>40 ng/mL的达标治疗组参与者。

研究结果

630位参与者进入评估。中位63岁，78.1%为男性。基线25(OH)D的平均值为26.8±12.7 ng/mL（中位数为25 ng/mL），两组之间无显著差异。87.0%的参与者≤40 ng/mL（常规治疗组为84.8%，达标治疗组为89.1%）。

在达标治疗组中，有10.9%的受试者无需补充维生素D；超过一半的受试者（52.4%）25(OH)D≤25 ng/mL，起始补充剂量为5000 IU维生素D3。从开始补充到25(OH)D>40 ng/mL的中位时间为 5.2 个月。

ITT分析纳入629位参与者，平均随访4.2年，共发生107例（17.0%）MACE事件。

达标治疗组和常规治疗组MACE发生率分别为15.7% vs 18.4%，相对风险下降14.7%，没有达到统计学显著性（HR 0.85，95%CI 0.58–1.24，log-rank P=0.40）。

图.ITT分析，达标治疗组和常规治疗组的主要不良心血管事件（MACE）及其组分、心血管死亡的发生率

图.ITT分析，达标治疗组和常规治疗组的主要不良心血管事件（MACE）及其组分、心血管死亡的风险比

达标治疗组的再次心梗风险降低：3.8% vs 7.9%（HR 0.48，log-rank P=0.03）。死亡（8.9% vs 9.2%，HR 0.98，log-rank P=0.95），心衰住院（4.2% vs 3.5%，HR 1.21，log-rank P=0.65），卒中（1.6% vs 0.9%，HR 1.69，log-rank P=0.47），在两组无显著性差异。

达标治疗组和常规治疗组肾结石发生率相似（6.8% vs 6.6%，HR 1.04，log-rank P=0.98）。

TARGET-D研究中，相较于常规补充维生素D，将心梗后患者的25(OH)D水平提升至>40 ng/mL的达标治疗措施，未显著降低主要终点MACE风险，该结果与其他评估维生素D补充的随机试验结果一致。

但达标治疗组显著降低了再次心梗风险，与D-Health试验报告的每月60000 IU维生素D3降低心梗风险的结果相互印证，未来研究可以心梗为主要终点。

TARGET-D的多数参与者需要≥5000 IU的维生素D3才能达到25(OH)D>40 ng/mL，这一剂量远高于既往随机试验所用剂量和现行推荐摄入量。既往试验未常规检测参与者的25(OH)D水平，因此无法区分"无效"是因剂量过低未能达到有益水平，还是该人群中确实不存在风险降低的益处。未来研究的重点之一是根据不同25(OH)D阈值进一步评估风险变化。

研究局限性

• 实际入组患者数少于样本量计算时的计划入组数，虽然研究达到了所需目标事件数，但很可能统计效能不足且结论不明确，值得进一步研究和评估。

• 次要终点是预先设定的，但未对多重比较进行调整；因此，应谨慎解释次要终点结果，且仅将其视为生成假设的依据。

• 本研究在心梗患者中进行，且多为男性；大多数参与者属于同一种族；因此外推性有限。

• 与达标治疗组接触增多，可能引入实施偏倚和检测偏倚。这可能会影响对心脏保护疗法的依从性、生活方式的改变或医疗参与度的差异，进而转化为可测量的结局差异。

• 在PP分析中观察到的具有临床意义的死亡率HR可能是由于生存偏倚所致，需要进一步调查。

研究结论

这项实用性随机试验中，心梗后患者25(OH)D不达标的患病率极高，约87%的参与者≤40 ng/mL，多数参与者需要>5000 IU的维生素D3才能达到>40 ng/mL。与常规固定剂量的维生素D补充相比，持续调整剂量以维持25(OH)D>40 ng/mL的达标治疗，未显著降低主要终点MACE，但该评估很可能统计效能不足，需要进一步评估。参考文献：Eur Heart J. 2026 Sep 7:ehag611. doi: 10.1093/eurheartj/ehag611.