黏膜疫苗：在病原体入侵的"大门口"筑起免疫防线

感冒、流感、新冠、肠胃炎……这些常见传染病几乎都有一个共同点：病原体从身体的"黏膜表面"入侵。呼吸道、消化道、泌尿生殖道正是病原体进入人体的主要门户。然而，我们日常接种的大多数疫苗通过肌肉注射给药，能诱导强大的全身免疫，却难以在黏膜前线建立第一道防线。

近年来，随着黏膜免疫机制研究的深入，黏膜疫苗作为更贴近病原体自然感染途径的疫苗策略，正受到越来越多的关注。近期发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的一篇综述，系统梳理了黏膜免疫机制、疫苗技术平台与未来挑战。本文带您一探究竟。

一、黏膜免疫：人体的"边防线"

黏膜免疫系统覆盖呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道，是人体面积最大的免疫"边境线"，由多层防御协同构成：

第一层是物理与化学屏障——黏液层、紧密的上皮细胞连接、胃酸、消化酶和防御素等，直接阻挡或杀灭病原体。

第二层是先天免疫——巨噬细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞等驻留在黏膜下，能迅速识别并吞噬入侵病原体。

第三层是适应性免疫——这是黏膜疫苗发挥作用的核心。黏膜相关淋巴组织（MALT）中的树突状细胞捕获抗原后，激活T细胞和B细胞。其中，B细胞分化为浆细胞，产生大量分泌型IgA（sIgA）抗体，通过多聚Ig受体转运到黏膜表面，中和病原体、阻断其与上皮细胞的结合。此外，黏膜免疫还能诱导组织驻留记忆T细胞（TRM）和训练免疫，形成长期的局部免疫记忆。

▲ 图1 黏膜疫苗诱导的四重免疫反应：先天黏膜免疫、适应性黏膜免疫、训练免疫和适应性系统免疫。

二、黏膜疫苗的独特优势

与传统肌肉注射疫苗相比，黏膜疫苗具有几个显著优势：

首先，它能在病原体入侵的"第一线"建立免疫屏障。注射疫苗主要诱导血液中的IgG抗体，而黏膜疫苗能在黏膜表面诱导sIgA，直接阻断病原体入侵，实现"拒敌于国门之外"。

其次，黏膜疫苗能同时激活局部和全身免疫。研究表明，黏膜接种不仅能在接种部位诱导局部免疫，还能通过淋巴细胞的"归巢"机制，在远端黏膜部位（如鼻内免疫可诱导生殖道免疫）和全身循环中建立保护。

第三，黏膜疫苗无需注射，依从性更好。鼻喷、口服等方式避免了针头恐惧，也降低了交叉感染风险，特别适合儿童和大规模接种。

第四，部分黏膜疫苗可诱导训练免疫。如卡介苗（BCG）除预防结核外，还能通过先天免疫重编程提供对其他病原体的非特异性保护。

三、已上市的黏膜疫苗：现状与格局

尽管黏膜疫苗理念先进，但目前全球获批的黏膜疫苗数量仍然有限。截至目前，美国FDA仅批准了9种黏膜疫苗，其中8种为口服，1种为鼻内给药。已获批疫苗几乎全部基于减毒活疫苗或全细胞灭活疫苗平台，主要针对经胃肠道传播的病原体。

表1 FDA已批准的部分黏膜疫苗

其中，口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）是疫苗史上的里程碑，由Albert Sabin开发，极大推动了全球脊灰根除进程；而FluMist则是目前唯一获批的鼻内黏膜疫苗。

四、技术平台与接种途径：多路并进

技术平台方面，除成熟的减毒/灭活疫苗外，病毒载体疫苗（腺病毒、流感病毒载体等）、亚单位蛋白疫苗（需配合黏膜佐剂和递送系统）及新兴的mRNA疫苗等都在积极探索中。COVID-19疫情期间，多个鼻内腺病毒载体疫苗进入临床试验，如中国的Convidecia鼻内版和印度的iNCOVACC。

在接种途径方面，黏膜疫苗可通过鼻内、口服、舌下、直肠和阴道等多种途径给药。不同途径诱导的免疫部位不同：鼻内免疫主要保护呼吸道，口服免疫主要作用于消化道，而舌下和阴道免疫则在对抗HIV、疱疹等性传播疾病方面展现潜力。

▲ 图2 黏膜疫苗的技术平台（左）与接种途径及免疫应答部位（右）。

五、关键挑战：佐剂与递送系统

黏膜疫苗研发的核心难题，是如何让抗原有效穿越黏膜屏障并激发足够强的免疫反应。黏膜表面的黏液层、蛋白酶和酸性环境会降解抗原，而黏膜免疫系统又倾向于对无害抗原产生"免疫耐受"。为此，研究者开发了两大类关键技术：

黏膜佐剂：包括类毒素佐剂（如大肠杆菌热不稳定毒素LT、霍乱毒素CT的减毒衍生物）、模式识别受体（PRR）激动剂（TLR激动剂、STING激动剂、RIG-I激动剂等）以及细胞因子佐剂（IL-15、I型干扰素等）。它们的作用是激活先天免疫，"告诉"免疫系统这里有危险，从而增强对抗原的应答。

递送系统：包括脂质纳米颗粒（脂质体、免疫刺激复合物）、聚合物纳米颗粒（壳聚糖、PLGA等）和仿生纳米颗粒（病毒样颗粒、外膜囊泡、病毒体等）。它们不仅能保护抗原不被降解，还能促进抗原穿越黏膜屏障，本身也具有佐剂效应。

▲ 图3 先进黏膜佐剂（左）与非病毒递送系统（右）。

六、未来展望：从基础到临床的跨越

黏膜疫苗的未来发展需要突破几个关键瓶颈：

一是开发更安全高效的技术平台。目前获批疫苗多为减毒活疫苗，存在免疫低下人群中毒力恢复的风险，亟需蛋白亚单位、mRNA等新型平台突破。

二是建立可靠的动物模型和标准化检测方法。黏膜免疫的评估远比血清IgG检测复杂，鼻洗液、唾液、粪便等样本的采集和检测缺乏统一标准，制约了临床试验的开展。

三是深入理解宿主黏膜免疫机制。肠道菌群、营养状况、年龄等因素都会显著影响黏膜疫苗的效果，需要通过多组学手段系统解析宿主-疫苗互作。

▲ 图4 下一代黏膜疫苗的挑战与解决方案全景图。

结语

黏膜疫苗代表了疫苗学的重要方向——从"全身防御"走向"前线设防"。它不仅在传染病预防上具有独特价值，在黏膜相关癌症、慢性炎症性疾病的免疫治疗中也展现出潜力。随着递送技术、佐剂设计和免疫机制研究的进步，未来将有更多黏膜疫苗从实验室走向临床，为人类健康筑起更坚固的第一道防线。

参考文献：Hong W, Alu A, Zhang Z, et al. Mucosal immunity and vaccine development. Signal Transduction and Targeted Therapy (2026) 11:301. https://doi.org/10.1038/s41392-026-02687-4

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