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近日，脑干胶质瘤特别是H3K27M突变弥漫性中线胶质瘤仍缺少有效疗法，肿瘤位于功能关键区域、血脑屏障完整和治疗抵抗限制了干预空间。传统模型建立率低，也难以保留原生肿瘤微环境，罕见病的转化研究因此受阻。首都医科大学附属北京天坛医院张力伟、徐成团队在《Cell Stem Cell》发表了题为《H3K27M drives OPC stemness and intrathecal therapeutic vulnerability in brainstem glioma organoids》的研究，他们建立患者来源脑干胶质瘤类器官平台，结合多组学、功能实验和鞘内药物筛选，解析H3K27M驱动OPC干性的机制，并推动个体化鞘内治疗。
研究团队从患者活检和手术标本中培养出脑干胶质瘤类器官，覆盖不同级别、亚型与临床阶段，并且能够传代、冻存和复苏。这些类器官在组织形态、分子病理、突变谱和微环境上与亲本肿瘤保持较高一致性，H3K27M突变类器官还保留了OLIG2、SOX2和Ki67等标志物，增殖、侵袭和血管生成特征更明显。单细胞和单核转录组显示，H3K27M突变样本中OPC样细胞和pre-OPC群体富集，肿瘤相关小胶质细胞和巨噬细胞也出现功能状态变化。
研究团队比较了H3K27M突变与野生型类器官，发现突变型OPC样细胞中ACVR2A和ACVR2B表达上调，ACVR1表达相对降低，配体INHBB明显升高。ACVR2A介导的SMAD2/3磷酸化增强，SOX2表达升高，OPC样细胞维持未成熟干性，自我更新能力增强。敲低ACVR2A后，SMAD2/3磷酸化下降，SOX2和干性特征减弱，细胞增殖、侵袭和成球能力受到抑制，H3K27M通过重编程ACTIVIN受体表达劫持OPC分化程序。
为了绕开血脑屏障和递送难题，他们构建面向鞘内给药的药物库，并在类器官中筛选，最终发现甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松组成的三联方案TIT对H3K27M突变DMG最有效。TIT处理后，ACVR2A和SOX2受到抑制，SMAD2/3磷酸化降低，SMAD1/5磷酸化增强，细胞出现G1/S停滞和P21上调，干性显著下降。动物实验中，TIT减少原位移植瘤生长并延长生存，对H3野生型模型效果有限，表现出突变背景依赖性。
研究团队把类器官药敏结果用于同情用药，一位19岁DIPG/DMG患者在放疗后接受鞘内TIT，肿瘤体积降到基线15%以下，强化灶接近消失，KPS改善，按RANO 2.0达到持续部分缓解超过4个月，总生存超过1年。另两例患者维持稳定超过3个月，并且耐受良好。脑脊液蛋白组学显示TIT后OPC相关标志物下降，IFN-γ等免疫信号变化，类器官指导的鞘内治疗和CSF监测可支持个体化决策。
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