一周两篇Cell！瑞金医院原创研究连续取得重要突破

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院科研团队在国际顶级学术期刊Cell连续发表两项原创研究成果。两项研究瞄准的是两类棘手的临床问题：

一项关注难治性自身免疫性疾病，探索如何让患者获得更加便捷、可控的治疗；

另一项聚焦胰腺癌，试图回答一个关键问题——侵袭性越强的癌细胞，为什么还能在恶劣的肿瘤环境中存活并扩散？

不再局限于长期用药

免疫性血小板减少症，简称ITP，是一种自身免疫性疾病。患者的免疫系统会错误地攻击自身血小板，导致血小板数量下降，容易出现皮肤瘀点、鼻出血、牙龈出血，严重时甚至可能发生危及生命的出血。部分患者经过常规治疗后仍会反复发作或疗效不佳，需要长期用药，治疗选择有限。

针对这一临床难题，瑞金医院风湿免疫科胡琼依副研究员、杨程德教授团队开发了一种由脂质纳米颗粒递送的mRNA药物ABO2203。简单来说，这种药物相当于把一份可以短暂发挥作用的“治疗说明书”送入人体，让人体在一定时间内产生能够连接T细胞与B细胞的治疗性蛋白，引导T细胞识别并清除与疾病相关的B细胞。

B细胞是人体免疫系统的重要组成部分，但在一些自身免疫性疾病中，异常活跃的B细胞可能参与产生攻击自身组织的抗体。因此，有效清除这些异常B细胞，是治疗部分难治性自身免疫性疾病的重要策略。

研究在3例难治性ITP患者中进行了首次人体概念验证。结果显示，接受治疗后，患者体内B细胞得到快速且较为持久的清除，血小板数量恢复，疾病活动有所改善。在研究观察期内，未发现细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等细胞免疫治疗中需要重点警惕的严重不良反应。

与需要在体外采集和改造患者细胞的部分细胞治疗不同，这一方法无需进行复杂的细胞制备，而是利用mRNA让人体短暂产生治疗性蛋白。mRNA会逐渐降解，因此治疗作用具有一定的时间可控性，同时具备“现货型”药物的应用潜力。

需要说明的是，目前这项研究样本量较小，主要用于验证治疗思路能否在人体中实现。其长期疗效、适用人群和安全性仍需通过更大规模的临床研究进一步评估。但这项研究首次在人体验证了mRNA编码T细胞衔接器治疗自身免疫性疾病的可行性，为B细胞清除治疗提供了新的技术路径，也进一步拓展了mRNA技术在疫苗之外的应用空间。

（图：接受ABO2203皮下注射治疗后3例难治性ITP患者的血小板变化及疾病活动度下降）

是谁在帮助胰腺癌细胞存活和扩散？

与此同时，瑞金医院胰腺疾病研究所沈柏用教授团队，围绕胰腺癌这一临床治疗难题，发现组织驻留巨噬细胞可在肿瘤边界形成特殊的“硒保护生态位”。

研究发现，高EMT状态的胰腺癌细胞虽然侵袭能力更强，却同时承受更高的脂质过氧化和铁死亡压力。位于肿瘤边界的组织驻留巨噬细胞通过提供硒转运蛋白Selenop/SEPP1，帮助这些高侵袭性肿瘤细胞抵抗铁死亡，从而维持其侵袭和转移能力。

这一工作的重要意义，不仅在于发现了一条新的促癌机制，更在于拓展了对肿瘤微环境的认识：免疫细胞不仅能够通过炎症和免疫信号影响肿瘤，还可以作为营养和代谢支持者，直接维持特定恶性肿瘤细胞状态。

研究进一步提示，高侵袭性肿瘤细胞并非“无懈可击”。相反，其恶性状态可能伴随新的代谢脆弱性，并由此形成对局部微环境更强的依赖。这为今后从“肿瘤生态位”而不仅仅是肿瘤细胞本身寻找新的干预策略提供了新的思路。

两项研究虽然分别来自风湿免疫和胰腺疾病两个不同领域，但背后的研究路径高度一致：从临床中提出真正重要的问题，通过基础研究寻找疾病规律，再通过技术创新和机制发现回到临床。从新型mRNA治疗模式，到肿瘤微环境中的营养生态位，两项工作分别代表了瑞金医院在原创治疗技术和重大疾病机制研究两个方向上的持续探索，也展现了大型研究型医院依托临床资源、多学科平台和交叉研究体系开展医学创新的优势。

两项研究团队：风湿免疫研究由瑞金医院胡琼依副研究员、杨程德教授等团队完成，研究聚焦难治性自身免疫性疾病的新型治疗策略。相关论文发表于Cell，首次完成mRNA编码T细胞衔接器治疗自身免疫性疾病的人体概念验证。胰腺癌研究由瑞金医院郭薇副研究员、陈启焓博士后和中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所的李子逸研究员为共同第一作者，沈柏用教授和Florent Ginhoux教授为共同通讯作者，研究围绕胰腺癌免疫微环境、巨噬细胞时空异质性和肿瘤生态依赖展开。

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编辑：张子晴