靶点表达高的人多活 7 个月，这个抗体药却不查靶点

《欧洲泌尿外科》（European Urology）9 月 24 日在线发表了一项真实世界研究。322 名晚期尿路上皮癌患者一线接受 EV（enfortumab vedotin）联合帕博利珠单抗治疗，治疗前肿瘤组织里 NECTIN4 基因表达高的那一组，中位总生存 21.5 个月；表达低的那一组 14.2 个月。死亡风险比 0.67，客观缓解率 67.4% 对 41.9%。

客观缓解率说的是按影像标准，靶病灶最大径之和至少缩小三成的人占多少，它衡量药物把肿瘤压下去的能力，和最后能活多久是两个指标。

尿路上皮癌指的是覆盖在尿路内壁那层上皮长出来的癌，大多数长在膀胱，少数长在肾盂和输尿管。EV 是一个认靶点的药，它认的就是癌细胞膜上的 Nectin-4 蛋白，NECTIN4 是编码这个蛋白的基因。靶点表达的高低能分出七个月的生存差距，可临床上开这个药之前，并不查 Nectin-4。这个落差从哪来，又为什么暂时改不了开药的方式，要从这个药怎么杀细胞说起。

它的杀伤方式按靶点数量计价

EV 属于抗体偶联药物，结构上是三段：一段抗体，负责认 Nectin-4；一段连接子；一段叫 MMAE 的小分子，是真正杀细胞的部分，作用是干扰微管。

这三段决定了一条很具体的因果链。抗体在癌细胞表面结合 Nectin-4，抗体和靶点一起被细胞吞进小泡，小泡与溶酶体融合后连接子被切开，MMAE 被释放到细胞内部。MMAE 结合微管蛋白，让微管无法正常组装和拆解，细胞分裂时染色体分不开，卡在分裂中期，最后走向凋亡。

链条上每一步都要靠前一步的量。膜上靶点越多，同一时间被抓住的抗体越多，被吞进去的弹头越多，细胞里 MMAE 的浓度越高。所以在细胞这个层面，这个药的剂量其实是按靶点数量计价的。这也是这项研究一开始的假设：靶点多的肿瘤，应该更容易被打掉。

Nectin-4 能被选作靶点，前提是它在正常组织里少、在这种癌里多。2016 年《癌症研究》那项发现它的工作查了 2394 份上皮肿瘤标本，69% 的标本 nectin-4 阳性，其中膀胱肿瘤有 60% 是中到强染色，而正常组织的表达有限。

为什么一直没把它列进用药前检查

第一个原因是它太普遍。膀胱肿瘤里六成是中到强染色，用一个阈值去切，筛掉的人并不多，检测的性价比一直不高。

第二个原因更要紧：表达低的人也有效。这项研究里低表达组的缓解率仍有 41.9%，中位生存 14.2 个月。按目前的标准，这不叫无效。如果拿表达高低当开药门槛，被挡在外面的人只能退回铂类化疗，而在 EV-302 那项三期随机试验里，化疗组的中位总生存是 16.1 个月，EV 联合帕博利珠单抗组是 31.5 个月（试验人群和真实世界人群不能直接比，下面还会说到这一点）。

低表达也有效这一点，药理上讲得通。MMAE 是能穿过细胞膜的小分子，一个细胞被杀死之后，漏出来的 MMAE 可以进入挨着的细胞，包括靶点少的那些。肿瘤里靶点表达本来就不均匀，这种连带杀伤会把差距抹平一部分。这条解释来自抗体偶联药物的一般药理，这项研究本身没有测。

还有一层是这类比较本身的逻辑。两组之间有差别，说的是同样用这个方案，靶点多的人平均获益更大；它没有说靶点少的人用了没好处。前一句是两组相比，后一句要和不用这个方案的人比，这项研究里没有这样一组对照。把相对差别当成用药门槛，中间缺了一整步。

第三个原因是检测本身。这项研究测的是 RNA 表达，也就是基因被转录成信使 RNA 的量；药物结合的却是细胞膜上的蛋白。RNA 多不等于膜上蛋白多，中间隔着翻译效率、蛋白降解速度、蛋白有没有正确定位到膜上、膜上受体被内吞后回收得快不快。换成蛋白免疫组化，又会遇到抗体不同、阈值不同、判读不同的问题。一个还没有标准化的检测，很难被写进用药流程。

一组对照定住了这个指标的性质

这项研究里最值得看的是它拿来对照的另一群人。同一个数据库里还有 232 名一线单用帕博利珠单抗的病人，在这一组里，NECTIN4 表达和结局没有显著关联。

这一步很关键。假如 NECTIN4 高只是意味着这个肿瘤本身长得慢、生物学上比较温和，那它在免疫单药那一组里也应该显出生存差别。它没有显出来，说明它更像是专门针对 EV 的标志：表达高之所以活得久，是因为这个药打得进去，而不是因为肿瘤本来就好对付。

医学上把这两种情况分开叫：预后标志只告诉你病情大致往哪走，换任何治疗都是这个走向；预测标志告诉你某一种治疗在这个人身上灵不灵，它才有可能被用来选药。乳腺癌里的 HER2 是个现成的例子：HER2 阳性本身意味着肿瘤长得更凶，这是预后的一面；而曲妥珠单抗这类药只对 HER2 阳性的人有效，这是预测的一面。两面来自同一个分子，用途完全不同，所以每个新指标都要分别验证自己属于哪一类。

这组对照把 NECTIN4 表达往预测标志那一边推了一步。回顾性数据能做到的因果论证，这差不多是上限，它仍然不等于随机对照试验的证明。

另一个指标对应联合方案的另一半

同一项研究还查了肿瘤突变负荷（TMB）。TMB 高的那组中位总生存 22.8 个月，低的 15.9 个月，风险比 0.57；缓解率 69.2% 对 52.6%。

TMB 反映的是肿瘤基因组里攒下的突变数量。突变多，翻译出来的异常蛋白片段就多，这些片段被呈递到细胞表面后更容易被 T 细胞当成外来东西识别。帕博利珠单抗解除的是 T 细胞上的 PD-1 刹车，识别的靶子越多，松开刹车的收益越大。所以 TMB 对应的是联合方案里免疫药那一半，NECTIN4 对应的是抗体偶联药那一半。

把两个指标同时用上：NECTIN4 高或者 TMB 高的人，死亡风险比 0.61，出现缓解的比值比 3.09，机会明显高于两个都低的那一组。一套联合方案里两条机制各有各的生物学前提，前提都不成立的人获益最少，这个结果和机制是自洽的。

这项研究推不出的结论

回顾性的真实世界队列没有随机分组。表达高和表达低这两组病人在体能状态、有没有肝转移、转移部位多少上可能本来就不一样，这些因素本身影响生存。研究做了多变量校正（校正后风险比 0.62），能减小这种干扰，不能消除。

真实世界的绝对数字比试验低。EV-302 里联合治疗组的中位总生存是 31.5 个月，这项研究里是 21.5 和 14.2 个月。原因在人群：真实世界的队列不挑病人，体能差、合并症多、器官功能临界的人都在里面。所以这两套数字只能各自内部比较。

数据来自一家做肿瘤基因检测的公司的真实世界数据库，表达值是常规测序时顺带得到的，作者名单里有这家公司的雇员。这不影响数字本身，但它说明这套检测和这批数据出自同一处，结论需要在别处的队列里再验一次。

高低的分界线怎么划，摘要里没有交代。我只读到在线摘要，全文在付费墙后面，分组阈值和基线表都没看到。同一份数据换个阈值，差距可能变大也可能缩小，在别的队列里独立验证之前，这个指标不具备进临床的资格。

最要紧的一条：没有任何数据支持双低的人应该改回化疗。表达低的那组缓解率 41.9%，TMB 低的那组 52.6%，这个水平在晚期尿路上皮癌里不算差；而现有的一线替代方案铂类化疗，已经在随机试验里被这个联合方案比下去了。指标能分出人群，不等于能指导换药。

正在用这个方案的人该注意什么

目前查 NECTIN4 表达还改不了用药方案，要不要查、查了怎么解读，由主治医生按具体情况判断。

这项研究的实际去处在下一步的试验设计：把双低的人单独拎出来，试着在联合方案上再加东西，或者换一个靶点的抗体偶联药物，这才是它的价值所在。这类试验做出来之前，指标不进诊室。

正在用 EV 联合帕博利珠单抗的人，需要盯的还是已知的几类不良反应：皮肤反应（起皮疹、成片脱皮要马上报告）、周围神经病（手脚麻木、无力、拿不稳东西）、血糖升高。这几样在说明书和试验里都有明确的处理和减停药规则，出现苗头及时告诉主治医生，比自己估量严重程度稳妥。

参考来源

Cho BA, et al. Eur Urol 2026 (online ahead of print)

Powles T, et al. N Engl J Med 2024;390:875-888 (EV-302)

Challita-Eid PM, et al. Cancer Res 2016;76:3003-3013

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