一年可少打300多针？FDA批准每周一次胰岛素

编者按：近日，礼来（Eli Lilly and Company）宣布，其开发的每周一次长效基础胰岛素Onswik（insulin efsitora alfa）获得美国FDA批准，为成人2型糖尿病患者提供了新的治疗选择。

近年来，从胰岛素到胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物，科学家不断探索如何延长药物的作用时间，为患者提供更适合长期治疗需求的给药方案。然而，让药物在体内停留更久，只是长效化开发需要解决的问题之一。如何深入了解药物在体内的代谢与清除特征，评价其能否实现预期的药物暴露水平和作用时间，同样是研发过程中的重要课题。

本文将从礼来这款新药的获批说起，探讨长效多肽及蛋白药物的研发进展，以及药物代谢与药代动力学（DMPK）研究在长效多肽药物开发中的重要作用。

从每天一次到每周一次，礼来如何让胰岛素更长效？

对于需要长期接受基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者来说，每天注射一次，意味着一年大约需要注射365次。如果将基础胰岛素的给药频率改为每周一次，一年就可以减少300余次基础胰岛素注射。

礼来今日宣布获批的Onswik，正是一款每周一次给药的长效基础胰岛素，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。此次批准基于QWINT系列3期临床试验的积极结果。四项研究共纳入3400余名成人2型糖尿病患者。结果显示，在降低糖化血红蛋白（HbA1c）方面，每周一次Onswik均达到相对于每日一次基础胰岛素的非劣效性主要终点。

图片来源：123RF

从每天一次到每周一次，科学家究竟是如何做到的？

天然胰岛素在体内的作用时间有限。为了延长作用时间，礼来采用了一种具有代表性的长效化策略：Fc融合技术。

礼来研究人员2022年发表的临床前研究显示，insulin efsitora alfa由一种经过特殊设计的单链胰岛素变体与人IgG2抗体的Fc结构域融合而成。通过引入Fc结构域，该药物能够利用与新生儿Fc受体（FcRn）相关的回收机制，延长其在体内的循环时间。

▲Insulin efsitora alfa的结构示意图（图片来源：参考资料[3]）

后续人体研究进一步验证了这一分子设计的长效化潜力。

在发表于Diabetes, Obesity and Metabolism的早期临床研究中，这款长效胰岛素表现出约17天的平均药代动力学半衰期。研究人员还观察到，在每周一次给药方案下，该药物达到稳态后，给药周期内的血药浓度峰谷比约为1.14，显示出相对平稳的药物暴露特征。

既然药物的半衰期约为17天，为什么最终选择每周一次，而不是每两周甚至更长时间给药？

这是因为，确定胰岛素等药物的给药方案时，研发人员不仅需要考虑药物在体内的停留时间，还需要综合评价其在给药周期内的暴露水平、降糖作用以及低血糖等安全性风险。

因此，长效化药物开发的目标，不仅是延长药物的半衰期，更是使其在预期的给药周期内维持适当的药物暴露和治疗作用。

这一研发思路，也正在更多创新药物的开发中得到应用。

从胰岛素到GLP-1，长效化正在拓展多肽药物的治疗选择

礼来这款胰岛素的获批，是药物长效化技术持续发展的一个缩影。

在多肽及蛋白药物领域，如何延长药物的作用时间、减少给药频率，一直是科学家探索的重要方向。其中，近年来备受关注的GLP-1受体激动剂，就是一个具有代表性的例子。

天然GLP-1在人体内的半衰期仅有数分钟，容易受到二肽基肽酶-4（DPP-4）等酶的降解，难以直接作为长效治疗药物使用。

为了克服这一限制，科学家采用氨基酸替换、脂肪酸修饰等策略，对GLP-1分子进行改造，以改善其稳定性和体内作用特征。

以司美格鲁肽（semaglutide）为例，研究人员通过氨基酸替换提高其对DPP-4降解的抵抗能力，并利用脂肪酸修饰增强分子与白蛋白的结合，从而延长其在体内的循环时间。

经过这些改造，司美格鲁肽的半衰期达到约一周，为每周一次皮下注射给药提供了药代动力学基础。

▲司美格鲁肽与GLP-1的结构示意图（图片来源：参考资料[4]）

除了脂肪酸修饰，科学家还在探索Fc融合、聚乙二醇化以及其他分子工程策略，以改善多肽及蛋白药物的稳定性和体内作用特征。

尽管不同长效化技术具有各自的作用机制和开发特点，但它们都需要回答一个共同的问题：如何通过分子设计，使药物在体内维持适当的暴露水平，并维持预期的作用时间？

要回答这一问题，仅关注分子改造能否延长半衰期还远远不够。因为分子结构的变化，往往也会影响药物在体内的其他行为。例如，脂肪酸修饰可能改变多肽与血浆蛋白的结合情况，进而影响其组织分布和清除特征；氨基酸替换可能改变分子对蛋白酶的敏感性，使其呈现出不同的代谢和降解途径。经过复杂结构修饰的多肽，在体内还可能形成不同于未修饰分子的代谢产物。

这意味着，尽管分子工程为多肽药物长效化提供了更多可能，但药物开发者仍然需要深入了解结构改造对候选分子体内行为的影响，为后续药物开发与评价提供依据。延长药物半衰期，并不意味着长效化开发已经完成。如何了解药物在体内的代谢、分布及清除过程，并评价这些特征与药效和安全性之间的关系，是长效多肽开发过程中需要解决的重要问题。

这也让DMPK研究成为长效多肽药物开发中不可忽视的一环。然而，与传统小分子药物相比，多肽药物的代谢分析面临着独特的挑战。

由于多肽易发生蛋白水解酶介导的逐步降解，并产生大量结构高度相似的代谢片段，传统分析策略往往难以实现全面解析。围绕这一挑战，药明康德DMPK团队构建了面向多肽药物的系统化代谢产物鉴定（MetID）平台，通过高分辨液相色谱-质谱（LC-HRMS）技术与数据分析工具的深度结合，实现多肽代谢产物的精准发现与结构解析。研究显示，多肽代谢产物鉴定不仅能够在非临床阶段识别代谢软点，指导分子结构优化，还可在后期研究中支持安全性评估与临床代谢研究决策，是贯穿药物开发全周期的关键研究内容。

依托自主开发的TidesID®及相关数据解析工具，药明康德DMPK能够对复杂质谱数据进行高效解读，通过靶向与非靶向分析相结合的策略，系统识别体外与体内样品中的未知代谢物，并解析其降解路径与转化机制。该平台结合多维数据处理技术，如背景扣除、质量亏损过滤及特征离子提取，实现软件算法与专家经验协同分析，从而显著提升代谢产物发现的完整性与准确性。与此同时，团队可在多种生物基质与研究体系中开展代谢研究，建立从代谢路径解析到结构优化反馈的闭环研究流程，为研发团队提供具有机制深度的数据支持。

通过将先进分析技术、专用算法工具与丰富的多肽DMPK经验相结合，药明康德DMPK团队能够系统揭示多肽在体内的降解规律与关键代谢特征，帮助研发人员更早识别影响稳定性与暴露水平的关键因素，从而加速候选分子的优化与开发推进，为下一代多肽药物研发提供坚实的科学支持。

结语

从每天一次到每周一次，礼来长效胰岛素的获批，展现了分子设计与药物开发技术如何为成熟的治疗机制带来新的给药选择。

如今，随着GLP-1受体激动剂及其他治疗性多肽的持续发展，科学家仍在探索如何进一步延长药物的作用时间，为患者提供更多适合长期治疗需求的用药方式。

而从分子设计到临床应用，给药频率的改变不仅依赖于长效化技术的创新，也离不开对药物体内行为的深入研究。

对于长效多肽药物而言，延长半衰期只是其中一个环节。深入理解药物在体内的稳定性、代谢与清除特征，并将这些信息与药效和安全性评价相结合，将为更多长效创新疗法的开发提供重要的科学基础。

参考资料

[1] Eli Lilly and Company. U.S. Food and Drug Administration (FDA) approves Lilly's Onswik™ (insulin efsitora alfa-gobe), a once-weekly basal insulin injection treatment for adults living with type 2 diabetes. Retrieved September 24, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/us-food-and-drug-administration-fda-approves-lillys-onswik-insulin-efsitora-alfa-gobe-a-once-weekly-basal-insulin-injection-treatment-for-adults-living-with-type-2-diabetes-302888473.html

[2] Moyers, et al. (2022) Preclinical Characterization of LY3209590, a Novel Weekly Basal Insulin Fc-Fusion Protein. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. DOI: 10.1124/jpet.122.001105

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[5] WuXi AppTec. Why Half-Life Extension Isn't Enough: A 4-Step ADME Strategy for Peptide IND Readiness. Retrieved September 24, 2026, from https://labtesting.wuxiapptec.com/2026/08/10/why-half-life-extension-isnt-enough-a-4-step-adme-strategy-for-peptide-ind-readiness/

[6] WuXi AppTec. Comprehensive Preclinical Testing for Peptides. Retrieved September 24, 2026, from https://labtesting.wuxiapptec.com/peptide/

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