靶向药耐药后，肺癌患者能不能用免疫治疗？

作者：Leizi

上一篇我们说到：先看驱动基因，再看PD-L1（上篇见文末）。有了可用药的基因突变，哪怕PD-L1写着90%，一线优先考虑的也是靶向药。

几乎每个人都会接着问：

“我知道要先吃靶向药了。可PD-L1这么高，白白浪费了？”“能不能加上免疫一起上？”“等靶向药耐药以后，免疫还能不能成为我的选项？”

这不是假设出来的三连问。复旦大学附属中山医院刘子龙教授在9月18日的WCLC速递直播里被问到的正是其中一件事，他的回答是：“即使PD-L1高表达，也应该优先选择靶向治疗。”

驱动基因有好几种，这篇主要说的是最常见的EGFR突变。

1

刚确诊：有EGFR突变，PD-L1又很高

“驱动基因阳性”不是一个整体，是哪一种差别很大。

按《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2026版）》，Ⅳ期患者的一线格局大致如下表所示：

所以更准确的问法是“我这个突变，一线有没有可以直接用上的靶向药”。

有两处容易看错：

MET扩增和MET14号外显子跳跃突变不是一回事，处理方式也不同，看到“MET”先问清是哪一种。2026版已把MET扩增检测上调为Ⅰ级推荐，要求报告标注基因拷贝数（GCN）。

MET14号外显子跳跃突变最容易被这个数字骗。多项研究报告这类患者的PD-L1阳性率很高，看着很像免疫获益人群；但免疫单药在这一人群里的缓解率只有一成到三成多（两类数字来自不同研究，不能一一对应），PD-L1高不等于免疫能兑现成疗效。

为什么PD-L1高，

到这一步还是兑现不了

《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（2026版）》在这个位置写得很直白：“从目前已有的研究来看，并不支持驱动基因突变阳性的晚期NSCLC患者一线使用免疫治疗。”

也就是说，在驱动基因阳性这一步，PD-L1不管高还是低，都不参与排序

最直接的一组数字来自ATLANTIC研究，它是第一个在EGFR/ALK突变阳性患者中评价免疫治疗的前瞻性研究：队列1入组111例，其中PD-L1≥25%、可供评估的74例，取得客观缓解的只有9例，占12.2%（同一项研究内部，按PD-L1筛出的这批人里观察到的缓解率）。

也就是说：“驱动基因阳性”加上“PD-L1高”这两个条件同时满足时，免疫单药真正起效的比例只有一成出头。PD-L1在驱动基因阴性人群里那套“越高越可能有效”的经验，到这里并不成立。

为什么会这样？首都医科大学附属北京胸科医院林根教授在9月2日讲肺癌免疫疗法的直播里，被问到“驱动基因阳性患者耐药后还有没有免疫机会”时是这样解释的：肿瘤细胞能否被免疫细胞识别，取决于它的“免疫原性”，也就是被T细胞认出来并激活免疫反应的能力。以EGFR的L858R点突变为例，它虽是一种新蛋白，免疫原性却偏弱；此外，驱动基因阳性与阴性患者的免疫微环境也可能不同。

林根教授的结论是：这类患者不是没有免疫治疗的机会，但疗效很可能与驱动基因阴性患者不一样，需要按不同的思路对待。

这也正是这一小节标题的答案：PD-L1高没能在这一步兑现成疗效，不是这一栏的数字不准，而是免疫细胞在这类肿瘤上本来就不容易被调动起来。

2

靶向药耐药以后，免疫还有没有位置

这是最复杂、也最需要个体化判断的一处。能不能用免疫，很大程度上取决于耐药的机制；而机制是什么，多数情况下要靠再检测（组织或血液）才能明确。PD-L1在这一步会不会重新变得有用？答案同样是看耐药机制，而不是看这一栏的数字。

内蒙古自治区人民医院李卉教授在4月27日讲“EGFR一线联合治疗要点”的直播里，把这一步概括得很清楚：有驱动基因突变就“有靶打靶”，无法靶向或不耐受时，再考虑双抗、ADC这类方式；同时还要看进展的方式：缓慢进展可以继续观察，局部进展可以加局部治疗，爆发式进展则需尽快换方案。

广泛进展、又找不到可以直接用上的新靶点时，指南在这一格给了三个Ⅰ级推荐，都是1A类证据。《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（2026版）》把它们并列列出：

• 信迪利单抗＋贝伐珠单抗＋化疗（依据ORIENT-31研究）
• 依沃西单抗＋培美曲塞＋卡铂（依据HARMONi-A研究）
• 芦康沙妥珠单抗单药（依据OptiTROP-Lung04研究）

这三个方案来自三项不同的研究，数字只能在各自的研究内部解读，不能互比较高下。下面每一组数，都是同一项研究里试验组与它自己对照组的比较：

• ORIENT-31（中国人群）：免疫＋贝伐＋化疗组的中位无进展生存7.2个月，同一研究里的单纯化疗组4.3个月（HR 0.51）；总生存只看到获益趋势，没有达到统计学意义。
• HARMONi-A（中国人群）：依沃西单抗联合化疗组与单纯化疗组相比，中位无进展生存7.1个月vs 4.8个月（HR 0.46）；最终分析的中位总生存16.8个月vs 14.1个月（HR 0.74，P=0.019），差异有统计学意义。
• OptiTROP-Lung04（非鳞）：芦康沙妥珠单抗组与含铂化疗组相比，中位无进展生存8.3个月vs 4.3个月（HR 0.49）；总生存的风险比0.60（P=0.001），芦康沙妥珠单抗组的中位总生存尚未达到，化疗组17.4个月。这一总生存来自预设的中期分析，仍需更长随访。

这三个方案的“成分”并不一样。信迪利单抗是PD-1抑制剂，但方案中联合了贝伐珠单抗这个抗血管生成药物；依沃西单抗是PD-1×VEGF双抗，等于同时走了免疫和抗血管生成两条路；芦康沙妥珠单抗则不是免疫药，它是一种抗体偶联药物，靠抗体把化疗药送进肿瘤细胞。

换句话说：在这条路线上，真正拿出总生存证据的两个方案，一个不是传统意义上的免疫治疗，一个换了打法；而最早被验证的那套传统PD-1抑制剂方案，恰恰是在总生存上没能做出确定的差异。

进一步讲，到了这一步，“用不用免疫”这个问题的答案已经不是简单的“有没有效”，而是“哪一种免疫、和什么配在一起”。

这两类新方案还有一个共同点：都不用看PD-L1表达。河北医科大学第四医院葛晖教授在4月27日的同一场直播里提到，芦康沙妥珠单抗这类ADC药物无需关注PD-L1表达；林根教授在8月5日讲“三代药耐药怎么办”的直播里也说，它连TROP-2都不用测，疗效与靶点高低没有明显关联。原因是ADC有“旁观者效应”：只有少部分细胞携带靶点时，药物仍能杀伤周边不带靶点的细胞。报告上写着阴性，往往只是没达到检测阈值，不等于细胞上完全没有这个靶点。

退一步讲，还有三点要如实说明：

• 免疫单药在这个阶段至少不是优选。指南引用的汇总分析显示，在EGFR敏感突变阳性人群中，PD-1/PD-L1抑制剂的疗效并没有超过化疗。遇到“单用免疫”的建议，值得和医生确认一下这个选择的考虑。
• 证据还在变。同样是“化疗基础上加免疫”，CheckMate 722、KEYNOTE-789两项Ⅲ期研究都未达到预设的统计学差异。这里要说明的只有一件事：结论并不一致。
• 获益往往先落在“拖住进展”上。总生存的改善要等更长时间随访才能确认，期望值别放错位置。

耐药进展也是再活检的第一顺位时机。2026版CSCO指南在这一步写得更明确：应尽可能再次活检、把耐药机制查清楚；做组织还是血液、取哪个部位，需要和医生商量着定。

图片来源：包图网

3

把风险也摆到同一张桌子上

总体来说，在驱动基因阳性的人群里谈免疫，有几件事要同时放着看：

驱动基因阴性人群里那些亮眼的数据，不能直接套到自己身上。

那是另一群人、在另一套治疗背景下得到的结果。在驱动基因阳性的人群里，免疫治疗的获益要按更保守的预期去看。

不良反应不会因为拖到后线就变轻。

间质性肺病、免疫性心肌炎、免疫性肝炎都要警惕。尤其是把靶向和免疫叠着用：奥希替尼联合度伐利尤单抗的试验里，间质性肺病发生率达38%，后续研究因此终止。（这两个药单用时的发生率出自另外的研究，不能拿去和38%相减；能确定的只有一件事：在这个联合方案里，这个比例高到足以让研究停下。）两种各自有效的手段叠起来，有时候得到的是叠加的毒性——这也是开篇那个问题“能不能加上免疫一起上”的答案。

顺序反过来时，两种药之间要留的时间不一样。

林根教授在8月5日的同一场直播里解释过这里的道理：PD-1/PD-L1这类药的半衰期长达十几天到二十几天（常用的“K药”约26天），停药三个月内仍有大量受体被抗体占着，这时接续靶向治疗基本发挥不了作用；而靶向药半衰期只有十几到二十几个小时，从靶向换成免疫，一周左右的洗脱期就够了。

还要综合既往治疗线数、体力状态、肝肾功能与血象基础、有无自身免疫性疾病史、进展快慢、有无脑转移等因素。它们合起来才构成“你这个人现在该怎么治”。

回过头看，这几步串起来就是一句话：

刚确诊时，有可用药的驱动基因，就先走靶向这条路；PD-L1这一栏在这个时候先放一边。耐药之后，免疫有没有位置，不看PD-L1，看耐药机制，而机制要靠再一次检测。

南京天印山医院李慧教授在8月28日讲EGFR/MET双抗的直播里说过一句话：耐药也是一个新的治疗起点。

而这个过程里最容易被忽略的，不是某个治疗方案，而是在关键节点上有没有重新取一次标本、把新的基因信息补上。

这一篇讲的是当前的证据倾向与一般原则，其中总生存数据有的来自中期分析、有的来自最终分析。具体怎么选，请和你的主治医生在完整看过病理、基因检测结果与目前身体状况之后共同决定。

图片来源：包图网

PD-L1写着90%，医生却让我先吃靶向药：这一栏到底怎么看？

参考文献

1.中国临床肿瘤学会. CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南[M].北京:人民卫生出版社, 2026.

2.中国临床肿瘤学会. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2026版)[M]. 2026.

3.Fang W, et al. Sacituzumab tirumotecan in EGFR-TKI-resistant, EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. N Engl J Med, 2026, 394(1): 13-26.

4.Niu J, Jing X, Xu Q, et al. Strong PD-L1 affect clinical outcomes in advanced NSCLC treated with third-generation EGFR-TKIs[J]. Future Oncol, 2024, 20(32): 2481-2490.

图片来源：包图网

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