江苏
在探索影响免疫治疗响应度的宿主因素时，医学界长期存在一个被称为“肥胖悖论”（Obesity Paradox）的神秘现象。即尽管肥胖通常会增加多种癌症的患病与死亡风险，但在接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的患者中，高体质指数（BMI）患者的临床预后和治疗响应往往显著优于正常体重的患者。
为了解开这一悖论背后的机制，麦吉尔大学（McGill University）研究人员在《Nature》杂志发表的研究中，探讨了饮食、肠道微生物组与患者对免疫检查点阻断反应之间的关系。
令他们惊讶的是，某些常被认为“不健康”或“增重”的饮食，实际上与某些癌症免疫疗法的更好反应相关。
无关体重，关键在于“膳食-肠道轴”
针对传统动物模型单一采用高脂饲料（45%–60% 猪油脂肪）无法真实还原人类多样化膳食结构的问题，研究团队设计了 12 种涵盖人类常见膳食特征的动物饮食模型。
这些饮食不仅包含传统的高脂、西式和低脂饮食，还融入了地中海、日本、纯素、生酮、美式饮食（含与不含阿斯巴甜）以及额外添加车前草等膳食纤维的定制饲料。在为期 15 周的喂养实验中，研究人员建立了涵盖体格、血糖耐量、胰岛素和瘦素水平的综合代谢评分系统 。
在 KrasG12DTrp53−/−（HKP1）肺癌小鼠模型中，抗 PD-1 疗效展现出极高的饮食依赖性。分析表明，免疫治疗的敏感性与小鼠的体重、体脂率、血糖耐受不良或代谢缺陷均无显著相关性 。但在6 种诱导肥胖的致胖饮食中，有 4 种（如高脂、美式、阿斯巴甜饮食等）能够显著提升抗 PD-1 的疗效。
相比之下，6 种非致胖饮食中仅有 2 种（33.3%）对疗效有改善作用。这一现象完美解释了“肥胖悖论”的本质。高 BMI 与免疫治疗的高响应率之间的联系，其核心驱动力并非体脂蓄积或代谢功能障碍本身，而是由致胖饮食所重塑的“膳食-肠道菌群轴”（Diet–gut axis）。
菌群与代谢物协同
为了阐明肠道菌群在其中的作用机制，研究人员通过 16S rRNA 和宏基因组测序对比了响应与不响应的饮食模型 。
结果显示，在响应疗效的致胖饮食中，乳杆菌科（Lactobacillaceae，特别是约翰逊乳杆菌Lactobacillus johnsonii）显著富集。而在不响应的饮食小鼠中，拟杆菌属（Bacteroides）与中性粒细胞比例明显升高，且肿瘤浸润 T 细胞呈现出非增殖（PD-1⁺Ki-67⁻）的静息或耗竭状态 。
研究人员通过短期饮食切换，如在抗 PD-1 治疗前 48 小时将车前草饮食切换为高脂饮食和粪菌移植（FMT）证实，优化的饮食能够迅速改写肠道微生态，重塑 T 细胞的效应功能，如促进 IFNγ 和 TNF 的产生，进而逆转免疫治疗的耐药性 。
在机制层面，单菌定植（Monocolonization）实验表明，仅在“高脂饮食”与“约翰逊乳杆菌”协同作用下，无菌小鼠或抗生素处理的小鼠才能实现抗 PD-1 诱导的肿瘤完全消退 。
进一步的血清非靶向代谢组学分析发现，这种饮食-菌群的协同作用显著丰富了宿主体内芳香族氨基酸的代谢通路 。其中，由酪氨酸代谢产生的微生物衍生代谢物，脱氨基酪氨酸（Desaminotyrosine, DAT）被证实是关键的介导分子。
营养学与肿瘤免疫治疗
研究团队明确指出，这一发现绝不意味着癌症患者应当为了提高免疫治疗效果而去摄入可能导致体重增加的高热量“不健康”饮食 。长期肥胖所带来的心血管疾病、代谢紊乱及多种癌症风险依然十分明确 。
研究的核心价值在于提供了一种全新的临床转化思路：我们无需承受肥胖带来的健康代价，只需通过短期的定制化膳食干预、特定益生菌（如约翰逊乳杆菌）的补充，或是直接应用关键代谢物（如 DAT），就能模拟出致胖饮食带来的免疫协同增效作用。
这一成果不仅成功破解了困扰医学界多年的“肥胖悖论”，也为未来结合“膳食-菌群-代谢物”靶向调控以克服肿瘤免疫检查点抑制剂耐药性、实现个性化肿瘤精准治疗开辟了广阔前景 。
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