毒理人必修课：我们需要知道受试物哪些信息？

前言

在正式启动一项毒理学试验之前，全面且精准地掌握受试物（供试品）的理化与分析信息，是专题负责人（SD）与毒理学家的基本功，更是确保评价结果科学合规的前提。

受试物类型繁多，本期我们先聚焦于小分子化学药物，系统梳理试验开展前毒理学家必须把关的受试物几项核心数据。

在实际研发协作中，出于商业保密考虑，毒理学家有时可能无法拿到化合物的绝对结构，但其组成成分、批号、理化性状及纯度等核心参数必须清晰可查。这既是试验设计的客观要求，也是 FDA、OECD 以及 NMPA 等国内外监管指导原则中的明确底线。

“身份”标识与批次管理

开展试验的第一步，是确证受试物的“法定身份”。

我们需要明确其通用名或研发代号（包括申办方代号与实验室编号）、CAS 登记号、申办方/供应商信息、生产批号、生产日期以及有效期（或复验期）。上述关键信息均须具备正式加盖公章的分析证书（CoA）或等效检验报告作为支撑凭证。

在技术要求上，用于非临床安全性评价的受试物，其物理与化学特征原则上应与申报人拟上市或进入临床阶段的供试品保持一致。

在批次选择与管理方面：

• 单次给药毒性、重复给药毒性及特殊毒理学研究，推荐尽量全程使用同一批次受试物；

• 整个非临床安全评价项目最好也能保持批次统一，以最大限度消除批间差异对试验结果判断的干扰；

• 若单批样品量不足而不得不更换批次，后续启用的每个批次都必须重新进行完整的理化与化学表征，不得擅自混用或省略再检验。

物理表征

直观、可靠的物理参数直接决定了动物试验的制剂配制路径与给药方式：

• 外观与性状：受试物的外观、颜色及物理状态（粉末、片剂、结晶还是溶液等），是给药制剂配制方案设计的直接依据。

• 溶解性与介质选择：水溶性良好的受试物可直接配制成真溶液给药；难溶性药物则通常需要制成均匀的混悬液。若必须使用特定有机溶剂或助溶剂进行增溶，则必须同步考虑拟用溶媒本身的毒理学特征及动物耐受限度，严防溶媒毒性掩盖或混淆化合物本身的毒性表现。

• 引湿性与环境要求：受试物的引湿性及临界相对湿度直接决定了样品的储存要求与试验室配制条件。引湿性强的药物在称量与配制过程中需采取严格的环境控湿措施，以防吸湿导致称量失真或加速降解。

• 扩展物理参数：视试验设计需要，样品的粒径与粒径分布、晶型、熔点、pKa、logP/logD 等参数，也是深入分析体内吸收与毒性暴露的重要辅助参考。

化学表征

化学表征直接关乎给药剂量的准确定量以及毒性归属的判断，核心聚焦于含量、手性、杂质谱与稳定性四大板块：

• 含量与折算：纯度与含量高低直接决定动物给药剂量的精确度。在方案设计中必须明确是否需要进行折算：盐型-游离碱换算系数、游离碱当量，以及水分/干燥失重等均需纳入校正计算，确保给药剂量的准确性与可比性。

• 手性与杂质谱审视：对于手性药物，需遵循ICH Q6A立体化学决策树进行评估；对于杂质谱，必须对照ICH 系列指导原则——包括原料药杂质 ICH Q3A(R2)、制剂降解产物 ICH Q3B(R2)、残留溶剂 ICH Q3C、元素杂质 ICH Q3D 以及致突变杂质 ICH M7(R2)，以此判断当前批次的杂质谱是否符合限度要求，或是否需要单独设计杂质毒理学桥接试验。

• 稳定性把控：稳定性是毒理试验的生命线。在研究开展前，必须确证原药本身稳定，且在拟用溶媒、拟定给药浓度范围以及预设的最长使用期限内保持稳定。与此同时，受试物制剂与配制容器、给药器具（如输液管路、注射器等）的相容性也应重点关注。

合规与风控警示：按照 GLP 规范，制剂的稳定性评价试验虽然允许与动物试验同期进行，但伴随极高的合规风险——试验期间一旦检出样品不稳定或发生降解，整个毒理试验的数据可能直接面临失效作废的严重后果。此外，对于要求低温冷藏或避光的化合物，必须全程监控特殊储存与冷链运输条件；若试验包含毒代动力学（TK）研究，还必须在分析前证明受试物在生物基质（血清/血浆及抗凝剂）中的稳定性。

结语

毒理学家的日常工作虽然不需要亲自去跑色谱、做合成，但必须具备读懂CoA与分析报告的能力，并能依据受试物的理化特性量身定制试验方案。

以下整理了一份化学药物受试物信息速查表，方便各位同行在项目立项与试验设计时查漏补缺：

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69. （上）

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