它越少，卵巢越老？上海交大：女性生育力暴跌的原因找到了！根源在于细胞「垃圾」清不掉；补这种蛋白是卵巢「逆龄」的关键

可如今，她常常觉得自己所拥有的这副身体，连同它曾经拥有的一切能力，似乎什么都不是了，什么都不是。——弗吉尼亚·伍尔夫《达洛维夫人》

很多时候，我们从镜子里感受到了衰老的到来。皮肤出现的皱纹，渐渐变白的头发，无一不在诉说着时间的「无情」。

可对女性来说，还有一种衰老发生在身体深处，它藏在卵巢里，也藏在一点点下降的生育力里。只是年轻时，我们很少会意识到这件事。卵巢其实是女性最早开始衰老的器官之一，它有着自己的衰老节奏。随着年龄增长，卵巢里的卵泡储备逐渐减少，卵母细胞的质量也一点点下降。

那么，卵巢究竟为什么会随着时间慢慢衰老？又是什么让其中的细胞一步步失去原本的活力？

来自山东大学、中国医学科学院、上海交通大学等机构的研究团队发表于Nature Aging的一项研究发现，卵巢颗粒细胞中的NCOA7这一应激保护蛋白，如果发生有害突变或表达下降，细胞遭遇氧化应激后产生的「应激颗粒」就难以及时清理，在细胞内越堆越多，最终加速颗粒细胞衰老，并推动卵巢早衰（POI）和生理性卵巢衰老。

NCOA7「掉线」，卵巢走向衰老

说到卵巢衰老，我们最先想到的往往是年龄。其实，除了随着年龄自然发生的卵巢衰老，还有一部分女性会因为遗传、自身免疫或医源性因素，在40岁之前就出现卵巢功能下降，也就是早发性卵巢功能不全（POI）。不管卵巢衰老来自生理进程，还是来自POI这样的病理因素，背后都有着「氧化应激」这一共同的推手。

卵巢是个高代谢器官，负责排卵、合成激素，难免产生大量自由基。年轻时，细胞里的抗氧化系统还能及时处理这些活性氧，维持正常的氧化还原平衡。随着年龄增长，或受到某些遗传因素影响，这套防御系统就逐渐「力不从心」了。氧化应激不断累积，颗粒细胞受到损伤，逐渐走向衰老，最终影响了卵泡储备和卵巢功能。

研究团队随后锁定了NCOA7基因。这个基因编码的蛋白属于TLDc家族，擅长帮助细胞抵抗氧化应激。

他们进一步分析了散发性POI患者的全外显子测序数据，发现7名患者携带5种不同的NCOA7杂合变异。这些变异各有「招数」。其中两种直接让NCOA7蛋白截短，另外3种错义变异虽然不改变蛋白长度，却让蛋白结构稳定性变差。

随着NCOA7表达下降乃至缺失，颗粒细胞也出现了一系列典型的衰老表现。它们增殖能力下降，衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性升高，p16和p21等衰老标志物表达上调。同时，颗粒细胞分泌雌二醇（E2）的能力也明显下降。

这也意味着，NCOA7功能异常，可能让卵巢颗粒细胞更难抵御氧化应激，进而加速细胞衰老，并推动卵巢功能提前走下坡路。

当然，NCOA7表达下降也并非POI患者独有。随着年龄增长，卵巢中的NCOA7表达也在逐渐减少。无论是40岁以上，还是老年小鼠，其卵巢组织中的NCOA7表达水平均明显降低。

加速自噬，给堆积的SG「清个场」

既然如此，NCOA7表达下降甚至缺失之后，究竟是如何一步步让颗粒细胞走向衰老的呢？

研究者又观察了健康女性、POI患者，以及40岁以上、尚未绝经女性的卵巢颗粒细胞。结果发现，这些群体的颗粒细胞中，都存在着明显的应激颗粒（SGs）积累。而在健康颗粒细胞中人为诱导氧化应激，同样会出现类似的SG聚集现象。

不过，NCOA7并不影响氧化应激后SG的形成数量。无论有没有NCOA7表达，氧化应激都会诱导细胞形成数量相近的SG。可撤去应激刺激后，野生型细胞中的SG数量很快就会减少，而NCOA7敲除细胞中却依然残留大量SG。如果重新补回完整的野生型NCOA7后，细胞清除SG的能力又恢复了。

也就是说，NCOA7真正参与的环节发生在应激解除之后，帮助细胞处理那些已经形成的SG。

具体从「清理工作」的途径来说，NCOA7能够与自噬相关蛋白LC3结合。同时，用氯喹阻断自噬通量，或者分别敲低参与自噬体形成和自噬通量的关键蛋白ATG7、ATG9A和ATG13，都会让细胞清除SG的能力明显变弱。

可见，氧化应激会诱导颗粒细胞形成SG，正常情况下，应激解除后NCOA7参与自噬过程，将这些SG及时清除。如果NCOA7发生有害变异、表达下降或功能缺失，SG虽不会大量生成，却难以及时清除，长期积累后进一步促进颗粒细胞衰老，最终推动卵巢功能下降和卵巢衰老。

既然NCOA7功能异常会让SG长期滞留在卵巢颗粒细胞中，那能不能想办法把这些「积压」的SG清除掉？

顺着这个思路，研究者想到了雷帕霉素。作为一种能够增强自噬的干预方式，雷帕霉素此前已经在小鼠研究中展现出延长寿命的潜力。

研究者在NCOA7敲除及突变敲入的细胞中发现，雷帕霉素确实能够增强自噬通量，加快SG清除。随着SG逐渐减少，细胞的衰老状态也随之缓解，SA-β-gal等衰老标志物下降，细胞增殖能力得到改善。

细胞实验得到的结果，也在小鼠和人源颗粒细胞中得到了验证。NCOA7敲除小鼠来源的颗粒细胞经雷帕霉素处理后，衰老表型有所改善。在氧化应激诱导的卵巢老化模型中，雷帕霉素还增加了卵泡数量，减轻了卵巢纤维化，并降低了SA-β-gal等衰老相关指标。

并且，来自POI女性和中年女性的颗粒细胞经过雷帕霉素处理后，SG积累减少，细胞增殖能力得到改善，衰老相关表型也有所缓解。

换句话说，NCOA7功能异常后，SG难以及时通过自噬清除，长期堆积进一步推动颗粒细胞进入衰老状态。但增强自噬，能帮助细胞及时清理这些积累的SG，从而减轻颗粒细胞衰老，并改善卵巢老化。

但话又说回来，雷帕霉素虽然能够增强自噬，却会影响多个生物学通路，长期使用还可能带来免疫抑制等副作用。究竟能不能绕开广泛调节自噬这条路，直接把NCOA7补回来呢？

顺着这个思路，研究者尝试利用脂质纳米颗粒（LNP）递送NCOA7 mRNA，提高POI女性和中年女性卵巢颗粒细胞中的NCOA7表达。结果，补充NCOA7后，颗粒细胞清除积累SG的能力得到改善，细胞增殖也增强了，且等多种衰老相关指标下降。

总体而言，上述研究揭示了，卵巢颗粒细胞中的NCOA7作为应激保护蛋白，在氧化应激后参与自噬并清除SG。POI患者携带的NCOA7有害变异，以及40岁以上女性和老年小鼠卵巢中NCOA7表达下降，都会让SG难以及时清除、不断堆积，加速颗粒细胞衰老，推动POI和生理性卵巢衰老。

岁月的无情，可以体现在衰老过程的方方面面。有人先看到眼角的细纹，也有人先感觉到熬夜后恢复变慢。对女性来说，卵巢常常比这些变化更早给出反应。它不声不响，却牵着月经周期、激素水平和生育力。所以，关注衰老这件事，别只盯着脸。我们没法让时间停步，但可以早点留意月经、激素和生育力的变化。

注：上述研究主要基于小鼠模型和体外细胞实验，且雷帕霉素和mRNA-LNP疗法在人体内的长期安全性和有效性仍需进一步验证。

参考资料：

[1]Dong T, Li N Y, Wang H R, et al. Stress granule clearance mediated by V‑ATPase‑interacting protein NCOA7 mitigates ovarian aging[J]. Nature Aging, 2025, 5(8): 1548‑1567.

撰文 | 木白

编辑 | 木白