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题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
咖啡是全球消费最广泛的饮品之一，咖啡因是其主要精神活性成分，属于嘌呤类似物，能够竞争性结合腺苷受体（ADORAs），从而促进中枢神经系统中乙酰胆碱的释放，在中枢神经系统发挥抗疲劳、提神效果。
结直肠癌是全球致死率最高的肿瘤之一，超过半数结直肠癌发病可归因于生活方式因素，包括肥胖、吸烟、饮酒等。既往大量流行病学研究显示，咖啡摄入与结肠癌风险降低相关。然而，尚不清楚其背后的具体机制。
近日，中国医科大学、河南医药大学研究团队在"Cell Death & Differentiation"期刊上发表了一篇题为"ADORA1 inhibition suppresses colon cancer development via hippo tumor suppressor pathway"的研究论文。
研究显示，咖啡因通过阻断腺苷受体ADORA1，促使YAP磷酸化失活，从而抑制结肠癌进展。更重要的是，阻断腺苷受体ADORA1，还能打破ADORA1与Hippo/YAP通路之间的促癌正反馈环路，进一步发挥抗肿瘤效应。
图源：参考文献
腺苷在多种生理过程中发挥重要作用，在中枢神经系统中调节神经元兴奋性，在组织中促进血管生成和抗炎效应，然而，肿瘤微环境中腺苷会大量蓄积，参与肿瘤进展、免疫逃逸。
Hippo/YAP通路是调控肠道肿瘤发生的核心通路，在结直肠癌中常异常激活，促进结直肠癌增殖、侵袭，但上游调控机制尚不清晰。
在这项研究中，研究团队进行了体外和体内实验。体外实验证实，咖啡因可显著抑制细胞增殖、克隆形成、迁移和侵袭，并促进凋亡。体内实验显示，咖啡因可显著抑制肿瘤生成，并降低肿瘤增殖标记Ki67。
通过RNA测序发现，咖啡因显著抑制了Hippo/YAP通路，YAP下游靶基因CTGF、CYR61、ANKRD1等表达下调。
进一步对TCGA临床样本分析显示，腺苷受体ADORA1在结直肠癌组织中高表达，且与不良预后相关，与YAP活性呈正相关。
基因敲除和过表达实验证实，腺苷受体ADORA1发挥促癌作用。ADORA1敲低抑制YAP靶基因表达和肿瘤进展，过表达则促进肿瘤生长。
机制上，ADORA1通过偶联Gαi蛋白，抑制cAMP/PKA信号，进而抑制LATS激酶活性，减少YAP磷酸化，促进YAP入核发挥转录激活作用。咖啡因阻断ADORA1后，解除该抑制，促进YAP磷酸化失活，从而抑制肿瘤。
此外，研究还发现，激活的YAP可直接结合ADORA1启动子，并促进其转录，上调促癌的ADORA1，而增多的ADORA1又进一步维持YAP激活，形成ADORA1与Hippo/YAP促癌正反馈环路。咖啡因可通过阻断ADORA1，打破这一环路，发挥抗肿瘤效应。
图源：参考文献
在皮下移植瘤模型中，咖啡因联合YAP抑制剂治疗，可产生协同抑瘤效果，效果优于单药。这提示，靶向ADORA1与YAP的联合策略具有潜在价值。
尽管如此，本研究基于细胞、类器官、小鼠临床前模型，实验所用咖啡因剂量与人类日常饮用量不同，目前不能将饮用咖啡作为结直肠癌预防或治疗手段，仍需进一步的临床研究。
综上，这项研究揭示了咖啡因抑制结直肠癌的新机制。
以上，医诺维解读的这篇顶刊研究，论文本身就是国自然项目产出的成果，看完这篇研究，相信你也能感受到，好的科研项目，离不开扎实的本子。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41418-026-01860-0
本文转载自公众号“医诺维”
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