上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
铁死亡（Ferroptosis）是 2012 年由哥伦比亚大学Brent Stockwell实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。
同时，细胞中存在多个对抗铁死亡的防御途径，例如GPX4通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化清除过氧化脂质来抵抗铁死亡；FSP1通过产生辅酶 Q10（CoQ10）的抗氧化形式促进癌细胞对铁死亡的抵抗。
2026 年 10 月 6 日，山东大学基础医学院初波教授、东南大学生命健康高等研究院柴人杰教授、山东大学齐鲁第二医院冯世庆教授、中国科学技术大学于璐特任研究员、山东大学齐鲁医院周恒星副教授作为共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：A non-canonical function of glutathione to suppress ferroptosis via FSP1 的研究论文。
该研究表明，谷胱甘肽（GSH）能够独立于GPX4，而是通过FSP1发挥铁死亡抵抗作用，这一发现阐明了谷胱甘肽（GSH）介导铁死亡抵抗的新机制，强调了靶向 GSH 代谢可能对铁死亡相关疾病（无论其是否与 GPX4 相关）具有治疗潜力，。
众所周知，谷胱甘肽（GSH）主要被谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）利用，以清除过氧化的磷脂，从而抵御铁死亡（ferroptosis）。
在这项最新研究中，研究团队发现，谷胱甘肽（GSH）能有效保护多种GPX4 基因敲除的细胞免受铁死亡的影响，这表明 GSH 存在一条独立于 GPX4 的抑制铁死亡的替代通路。
通过全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，研究团队鉴定出铁死亡抑制蛋白-1（FSP1）是介导谷胱甘肽（GSH）不依赖 GPX4 的保护作用的关键因子。
从机制来说，FSP1 利用 GSH 生成还原型泛醌（Reduced Ubiquinone），从而清除氧化脂质并抑制铁死亡。体外和体内实验均显示，抑制 FSP1 可完全消除这种 GSH 依赖的铁死亡保护作用。与 NAD(P)H 介导的泛醌还原不同，GSH 通过 FSP1 促进还原型泛醌的生成过程不依赖黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）。
该研究的核心发现：
GSH 可独立于 GPX4 保护细胞免受铁死亡的影响；
GSH 作为 FSP1 的底物，用于还原泛醌并抑制铁死亡；
GSH 通过 FSP1 介导的抵抗铁死亡作用独立于 NAD(P)H-FAD 轴；
靶向 FSP1-GSH-COQ10 轴有助于缓解铁死亡引起的组织损伤。
综上所述，这项研究阐明了谷胱甘肽（GSH）介导铁死亡抵抗的新机制，强调了靶向 GSH 代谢可能对铁死亡相关疾病（无论其是否与 GPX4 相关）具有治疗潜力，。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)01126-8
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