2026 WCLC速递：解码肺癌KRAS/ROS1/RET的精准治疗新进展丨直播回顾

整理者：Leizi

审核人：刘子龙教授、申龙海教授

快速阅读指引：

• KRAS、ROS1、RET驱动肺癌发生的机制有何不同？
• “点突变”和“基因融合”区别在哪里？
• 罕见靶点的检测时机、标本类型如何定？
• 同样是ROS1融合，CD74与非CD74的疗效差别有多大？
• RET融合合并PD-L1高表达时，优先靶向还是免疫？

在肺癌精准治疗的版图中，除了大家比较熟悉的EGFR和ALK，还有一批相对少见的靶点正在被越来越多的患者和医生关注——比如KRAS、ROS1和RET。以前，这些患者面临着“有突变、无药可用”的困境。如今，随着越来越多靶向药物的获批和进入医保，罕见靶点的患者正在迎来不罕见的希望。但机会来了，挑战也在变多——查出罕见靶点后，该用什么药、什么时候用？还有哪些新的治疗方案在探索？而这些问题，在最近刚刚结束的世界肺癌大会(WCLC)上也有相关探讨。

9月18日，复旦大学附属中山医院刘子龙教授在科普直播中，结合WCLC报道的前沿进展，来指导大家如何更好地打赢肺癌罕见靶点这场“持久战”。

常见问题答疑

问：KRAS、ROS1和RET都被归为肺癌的“罕见靶点”，但它们背后的致癌机制其实并不一样。这三个靶点分别是怎样的基因？为什么它们出现问题就可能导致肺癌发生？

刘子龙教授：先解释一下什么叫肺癌的罕见靶点。从字面意义来说，发生率比较低的突变类型就是罕见靶点，通常把单个基因变异发生率低于5%的归为罕见靶点。严格意义上，非小细胞肺癌患者发生KRAS基因突变的概率并不低，可以达到10%甚至12%左右，但KRAS包含G12C、G12D、G12V等多种点突变，其中G12C在中国人群的发生率约为3%，因此单个点突变也都被纳入罕见突变的范畴。

KRAS是RAS家族中最常见的突变基因，在正常细胞中发挥着重要作用，相当于细胞生长的“信号开关”。正常情况下这个开关处于关闭状态；一旦KRAS发生点突变，其GTP水解能力就会被破坏，使这条信号通路永远处于开放状态，持续激活下游通路，驱动正常的细胞不受控制地增殖，最终导致癌症的发生发展。ROS1和RET与KRAS不同，二者属于受体酪氨酸激酶家族，本身在正常细胞中参与生长信号的传导；发生融合突变后，激酶结构域被异常激活，失去正常的机理调控，下游信号通路同样被持续激活，推动肿瘤发生。

三个靶点的致癌机制各不相同，但都已经成为肺癌精准治疗的重要方向，目前也都已有相关的靶向药成功上市，让患者有条件做到“有靶打靶”。

问：ROS1、RET常见的突变类型是“基因融合”，KRAS常见的突变类型是“点突变”。能否通俗地讲一下两者的区别？这种区别会不会直接影响后续的治疗选择？

刘子龙教授：身体的每一步都是被精准调控的。突变，好比一本“生命说明书”里某个字写错了。以前面提到的KRAS G12C为例，KRAS这个基因的第12位氨基酸本来应该是甘氨酸，结果被错误地写成了半胱氨酸；这个错别字让细胞读错了指令，开始无序生长。大多数靶向药之所以能发挥作用，正是针对这样的“错别字”，用药物把错误的信号“卡住”。

融合与点突变不同，好比两本不同书里的某一页被粘在了一起。ROS1融合就是ROS1基因和另外一个基因连成了一本“新书”，合在一起产生了一个异常的新蛋白质，不断向细胞发送异常的生长信号。临床上通过NGS、FISH等相应的检测方法，能够明确区分点突变、融合突变以及缺失、插入等其他突变类型。

问：如果一位患者同时检出点突变和融合突变，是否需要针对其中一个主导突变去治疗？这种情况与单一驱动突变的治疗有没有区别？

刘子龙教授：临床上确实经常碰到共突变的情况，比较常见的有EGFR 19外显子缺失合并HER2扩增、EGFR与KRAS共突变；点突变与ROS1融合同时发生的情况也有报道，例如EGFR 19外显子缺失与ROS1融合共存。碰到共突变，还是要具体情况具体分析，综合评估两个靶点的驱动强度和克隆丰度。NGS能够给出克隆丰度，再结合临床判断哪一个是主导的驱动基因，针对主导驱动基因进行相应治疗。若两者丰度相近，可能还需要考虑联合治疗，包括在保守起见时联合化疗。

问：国内肺癌指南对KRAS、ROS1、RET这几个靶点，推荐的检测时机和检测标本类型有什么要求？目前常用的检测方法有好几种，如荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和二代测序（NGS），患者该如何选择？

刘子龙教授：这个问题非常重要。ROS1和RET融合检测目前均为I级推荐，KRAS G12C突变检测为II级推荐。检测时机上，所有晚期非小细胞肺癌患者在初诊时都应进行包含这些靶点的全面检测。虽然这些靶点的检出率很低，但一旦检出，患者获益还是非常显著的，因此晚期患者应检尽检。

检测的标本优先选择组织标本，其检测的丰度和可信度都是最高的。临床上也经常碰到一些患者一般情况比较差，无法取得满意的组织标本，这时可以通过血液ctDNA进行检测。

检测方法各有侧重。融合基因优先推荐同时包含DNA和RNA的NGS检测，其中RNA-NGS对融合突变的检出灵敏度最高；FISH检测是融合检测传统的金标准，但在临床中也会碰到它会漏检部分间距较短的融合突变；免疫组化仅适用于初筛，对ALK融合有一定作用，对ROS1、KRAS并不灵敏；RT-PCR只能检测已知的融合位点，优点是快速、便宜。至于KRAS点突变，PCR方法也能检出，但要具体到点突变位点，还是要通过DNA-NGS的方法，DNA-NGS是KRAS点突变的首选方法。每种方法都有局限，临床往往需要根据检测的点位不同，综合运用多种方法。

问：今年世界肺癌大会（WCLC）上，有一项针对3cm以内早期小病灶肺癌的真实世界研究，发现RET/ROS1融合在早期IA期手术患者中也会检出。对于体检发现的早期肺结节、病灶尺寸较小的早期肺癌患者，有没有必要常规做这几个罕见靶点的基因检测？

刘子龙教授：这项研究纳入了514例IA期手术患者，肿瘤直径小于等于30mm。结果显示，RET/ALK/ROS1融合的总发生率为3.3%，其中ROS1融合约1.2%、RET融合约0.6%；融合阳性的患者发病年龄更轻（62岁对71岁）、不吸烟的比例更高（65%对24%）。

对于早期小病灶患者，目前相关的指南还没有把这几个靶点作为早期可手术患者的常规推荐。但需要看到，一部分患者检出后还是有显著意义的：一方面，RET融合患者的术后复发风险比较高，LIBRETTO-432研究已经证实，术后辅助RET-TKI可以显著改善患者的生存、降低复发风险；另一方面，融合阳性的患者一旦术后出现复发，后续的治疗将高度依赖分子分型来进行靶向治疗。

因此，对于比较年轻、不吸烟，同时术后病理提示存在复发高危因素——如有淋巴结转移、脉管侵犯，或病理类型中含有微乳头成分——的早期患者，可以考虑进行包含这些融合靶点的检测。

问：同样是ROS1融合阳性，还会分出CD74以及其他非CD74的不同融合类型。都是ROS1阳性，不同的融合伴侣会不会影响靶向药的疗效和脑转移的控制效果？

刘子龙教授：目前来看，融合伴侣的不同确实会带来一定的疗效差异。有研究对比了CD74-ROS1融合与非CD74-ROS1融合患者的疗效，结果显示非CD74-ROS1组的中位PFS（17.63个月对12.63个月，p=0.048）和中位OS（44.50个月对24.33个月，p=0.036）均显著更长。

不过，今年WCLC上公布的TRUST-I/II研究最新亚组数据分析显示，基于ROS1融合伴侣进行分层——即按CD74融合与非CD74融合分层，新一代ROS1靶向药他雷替尼在两组之间的疗效是接近的。这提示虽然融合伴侣不同确实存在差距，但新一代的ROS1-TKI可能克服了部分融合伴侣带来的疗效差异，对既往常规治疗下疗效相对较差的CD74融合患者，同样能带来很好的疗效。这也是新一代靶向药带来的惊喜。

问：针对ROS1阳性的患者，基因检测报告是不是一定会明确写出融合伴侣的类型？

刘子龙教授：如果做的是NGS检测，报告通常会写出融合伴侣的类型，比如“检测到ROS1-CD74融合”，或者“ROS1-EZR融合”。如果只是FISH报告，它只会提示融合阳性，无法区分究竟是哪一个融合伴侣。因此还是建议优先选择NGS检测，以获得完整的融合伴侣信息。

问：对于晚期ROS1阳性的肺癌患者，新一代ROS1靶向药在国内临床应用越来越多。初治和既往用过ROS1靶向药后耐药的患者，在治疗目标和药物选择上有哪些考量？

刘子龙教授：两类患者的治疗目标是不同的。对于初治患者，治疗目标是最大化一线获益，从第一个靶向药中获得最长的无进展生存；同时还要考虑药物的颅内活性——既要对已经出现的脑转移有效，也要对未来脑转移的预防有帮助，并且要求能覆盖常见的耐药突变。简单地说，就是要高效、透脑能力强、能覆盖常规耐药突变的新一代TKI。在这一方面，他雷替尼是不错的治療选择。TRUST-I/II研究显示，他雷替尼在TKI初治患者中ORR达89.8%，中位PFS达46.1个月。

对于已经用过TKI治疗后耐药的患者，治疗目标转化为克服前一代TKI带来的耐药，同时最大程度延长后续的生存。这类患者仍然需要通过二次活检来明确耐药基因。若为G2032R溶剂前沿突变，新一代ROS1-TKI他雷替尼和瑞普替尼仍然有效，可以沿用第二代TKI；若为MET扩增等旁路激活，可以考虑在ROS1-TKI的基础上联合MET-TKI治疗；若为组织学转化，比如腺癌转化为小细胞肺癌，则要根据转化的类型调整治疗策略，联合相应的化疗。

问：很多接受ROS1靶向治疗的患者会担心脑转移问题。患者在服用靶向药期间感觉“头晕”，该如何区分是药物不良反应还是脑转移进展？如果确诊脑转移、换用新一代靶向药后脑转移灶缩小，这时还需要加做脑部放疗吗？确诊时没有脑转移的患者，靶向治疗期间脑部复查要保持什么频率？

刘子龙教授：这两个问题在临床中经常碰到。药物引起的不良反应与肿瘤进展各有特点：药物引起的头晕通常与NTRK靶点的抑制相关，发生时间一般在用药早期，有一定的规律性，非常重要的特点是不会伴有头痛、呕吐，而且在停止靶向药以后症状会得到快速缓解。脑转移引起的头晕多在后期出现，呈进行性加重，常伴有头痛、呕吐、肢体麻木等其他症状，另一个重要的鉴别点是停止靶向治疗后并不会缓解，影像学也会有相应的提示。

关于是否需要加入头颅放疗：在靶向药治疗下观察到颅内病灶出现明显好转、患者没有明显症状时，目前的常规做法是可以继续靶向治疗，暂时不需要加入放疗。如果病灶缩小到一定程度后不再缩小，或者出现了新发的脑转移症状，又或者原有病灶控制不佳甚至较前增大，这时候可以考虑加用立体定向放疗。

复查同样非常重要。确诊时没有脑转移的患者，建议每6个月左右进行一次头颅增强磁共振复查；已经有脑转移的患者，建议缩短到3个月左右。头颅增强磁共振是比较全面的检查方式，一些特别细小的病灶不用增强往往看不出来。在诊治过程中如果出现新发的神经系统症状，在排除其他原因后，应立即复查头颅增强磁共振。

问：RET融合肺癌本身侵袭性偏高、复发风险较大。既往认为驱动基因阳性患者很难从免疫治疗中获益，今年WCLC公布的LIBRETTO-431研究专门探讨了晚期RET融合患者采用化疗联合免疫能否带来额外获益。晚期RET融合患者的一线治疗该如何选择？如果同时伴有PD-L1高表达，是优先用靶向还是优先用免疫？

刘子龙教授：LIBRETTO-431研究的这项分析显示，晚期RET融合患者一线采用化疗联合免疫治疗，与单纯采用化疗相比，在PFS和OS上都没有明显的差距。这一结果说明，对于RET融合的患者来说，加入免疫治疗并没有带来额外的获益。这也符合驱动基因阳性患者的共同特点：驱动基因阳性的肿瘤通常被认为是免疫治疗的“冷肿瘤”，很难从免疫治疗中获益，RET与其他驱动基因阳性的肿瘤一样，同样不能例外。

因此，晚期RET融合患者的一线治疗仍然优先选择高选择性的RET抑制剂，还是有靶打靶。即使PD-L1高表达，也应该优先选择靶向治疗。在没有靶向治疗之前，PD-L1高表达的患者尝试使用化疗加免疫治疗，效果都不会太好。选择性的RET抑制剂才是RET融合阳性非小细胞肺癌真正的首选一线治疗方案。

问：RET融合晚期患者多发骨转移，用靶向药治疗效果还不错，但因为目前RET靶向药的选择不多，总会担心万一耐药了后面的路不好走。在靶向药仍然敏感的阶段，能不能提前做一些干预来延缓耐药？什么情况下可以考虑加入局部放疗处理骨转移病灶？什么情况下可以考虑在靶向基础上联合化疗？

刘子龙教授：RET靶向药目前确实只有两款可供选择，也有一些其他药物处在临床试验阶段。关于提前干预延缓耐药，很多患者会比较关心，但目前并没有明确的证据支持在靶向药仍然有效的敏感阶段提前联合治疗能够延缓耐药，也就是说，在靶向药有效的情况下提前加入放疗或化疗能否延缓耐药，目前没有明确答案。

不过，局部放疗对局部病灶确实有一定的控制价值。以下几种情况加入局部放疗是可取的：一是有症状的骨转移，患者出现明显的骨痛或者影响到活动；二是胸腰椎等承重骨出现比较明显的转移，担心出现截瘫风险；三是寡进展，即全身大部分病灶控制得比较好，个别骨病灶或者原有病灶出现局部进展。需要认清楚的是，加入放疗主要是为了控制症状、预防骨相关事件，并不能延缓全身耐药的发生。

至于联合化疗，RET融合患者相对来说对传统化疗不太敏感，但并非完全没用。通常不作为靶向药还非常有效时的提前联合策略，更多是在靶向耐药后作为后线的治疗选择。目前也没有试验证据支持一线就选择RET-TKI联合化疗会优于先用TKI、后线再用化疗。

耐药之后也有路可走：一是重新做二次活检、再次基因检测，看有没有新的耐药突变发生；二是到较大的医疗机构寻找新一代RET抑制剂临床试验的机会；三是在没有其他靶向药、也没有临床研究可以选择时转向化疗，化疗仍然有效，只是有效的时间相对较短，个体化差异也比较大。总的来说，靶向药敏感的时候还是以靶向治疗为主，不盲目联合放疗或者化疗；出现局部控制需求时，可以联合局部放疗。

问：今年ASCO会议上公布了RET靶向药用于术后辅助治疗的重磅研究，本届WCLC又公布了LIBRETTO-432的中国人群亚组数据。对于已经做完根治手术的RET融合患者，哪些人群适合考虑RET抑制剂辅助治疗？辅助治疗需要持续做多久？

刘子龙教授：先从常见突变说起。EGFR突变和ALK突变的患者群体更大，相关的临床试验也更多，目前已有几项重磅研究显示，ⅠB期和ⅢA期患者术后辅助靶向治疗已经能带来超长的获益。RET融合这样的罕见靶点，术后辅助靶向治疗是否同样能带来获益，以往很难拿出临床试验的数据。

LIBRETTO-432研究入组了ⅠB期到ⅢA期的RET融合阳性非小细胞肺癌患者，术后随机接受塞普替尼或安慰剂辅助治疗，临床研究设计的最长治疗时间为三年。结果显示，Ⅱ期到ⅢA期患者的疾病复发风险显著降低，达到了83%。研究中近一半的患者来自中国，中国亚组中使用塞普替尼的患者2年EFS率达到100%，也就是2年内没有出现一例复发。这一研究证明，与常见突变EGFR和ALK一样，RET融合患者术后接受辅助治疗同样能够达到临床获益。当然，目前数据的随访时间还比较短，最终的获益幅度还需要更长时间的随访来验证。

结合目前LIBRETTO-432研究的结果，ⅠB期到ⅢA期、已完成根治性手术的RET融合患者都可以考虑RET抑制剂的辅助靶向治疗，尤其是Ⅱ期到ⅢA期的患者——这部分患者术后复发风险比较高，特别是出现淋巴结转移的患者，更应该考虑术后靶向治疗。对于ⅠB期有病理复发高危因素的患者，参照EGFR和ALK的经验在经济条件允许的情况下也可以考虑。

至于辅助治疗的实际时间，目前的研究设计包括EGFR、ALK的研究在内，最长都是三年，主要原因是既往经验提示术后三年内复发风险最高。临床上也常碰到用满三年以后不敢停药、一直服用的患者，但目前的临床证据支持的是三年。具体时间多长，还需要更多的临床试验和真实世界的积累——RET本来患者群体就比较少，术后辅助的群体更少。

问：患者服用RET靶向药治疗期间，有些人会出现转氨酶升高等不良反应，可能会考虑减量服药。本届WCLC也有一项研究探讨了RET抑制剂减量对疗效的影响。出现副作用需要减量时，会导致疗效下降吗？减量、停药的判断原则是什么？

刘子龙教授：这也是很多患者比较担心的问题。本届WCLC上的一项回顾性研究显示，剂量降低到起始剂量的75%或以下，并没有导致疗效变差，也没有增加颅内进展的发生率。这一结果可以给因不良反应而需要减量的患者提供信心：降低剂量以后，耐受性更好、生活质量得到了保证，并不会以牺牲肿瘤控制为代价。在剂量合理的情况下，仍然能够保证疗效。

具体如何减量？出现比较明显、需要干预的不良反应时，优先考虑暂停用药。比如出现明显的肝酶升高，可以暂停用药，待症状缓解或者指标下降到小于等于1级以后再重启用药；在联合保肝药物的情况下一起口服，如果积极停药、积极保肝仍然不能控制不良反应，这个时候可以考虑降低药物的级别重新启动。以普拉替尼为例，标准起始剂量一般是400mg每日一次，因为不良反应无法耐受时可以考虑减量，第一次减量按100mg递减减到300mg；300mg仍不能耐受减到200mg；200mg仍不能耐受再减到100mg；连100mg都无法耐受，此时只能考虑停药或者换用其他靶向药。

任何减药或者停药，都必须在医生的指导下进行，患者切勿自行减药或停药。

问：KRAS曾经被认为是“不可成药靶点”，现在国内外已有多款针对G12C的药物上市，G12D等亚型的新药也在快速推进。KRAS不同突变亚型（G12C、G12D、G12V等）之间，临床特征和治疗选择的差异主要在哪里？

刘子龙教授：KRAS既往被称作“不可成药之王”。这个靶点被发现的时间很早，但它不像其他靶点那样有可供结合口袋，蛋白表面比较光滑，药物很难进行结合。如今情况已经非常清晰——KRAS G12C已获批了多款靶向药，包括国产和进口的药物，特别是国产靶向药，确实为后线治疗的患者带来了很多福音。2025版CSCO指南也将氟泽雷塞和格索雷塞作为后线治疗的I级推荐。

KRAS G12D在肺癌中的发生率只有4%左右，目前还没有获批的相关靶向药。不过研究非常多，特别是今年WCLC上带来了令人欣喜的结果：一款高效、选择性的口服KRAS G12D抑制剂GFH375，在经治的KRAS G12D非小细胞肺癌患者中，ORR可以达到57.7%，即有57.7%的患者用药以后病灶能缩小30%以上；DCR可以达到88.5%，即有88.5%的患者能达到肿瘤控制；在600mg高剂量组，ORR更是高达68.8%。此外，KRAS其他点突变的新药也在积极的探索之中。KRAS G12V目前主要依靠工程化的T细胞治疗策略，也就是TCR-T细胞治疗，同样在探索阶段。

至于不同亚型在临床特征上的区别，首先从生存结局来看，不同亚型在PFS和OS上目前并没有观测到明确的统计学差异。但不同亚型之间确实存在一定的临床区别：临床上KRAS G12C多见于吸烟的患者，KRAS G12D多见于不吸烟的患者；不同的亚型对免疫治疗的反应性可能也存在差异，KRAS G12V的免疫治疗疗效可能要差于其他的亚型。更主要的区别在于，各亚型的靶向药研究进展不同，因此面临的治疗选择也不同。

问：KRAS突变肺癌患者常常合并STK11、KEAP1、TP53共突变。这类共突变对KRAS靶向治疗或者免疫治疗会带来什么样的影响？如果患者存在不良共突变，在复查和随访方面会不会和普通患者有区别？

刘子龙教授：合并共突变肯定会影响到治疗的疗效。KRAS与TP53共突变的患者，更常表现为PD-L1的高表达和CD8阳性T细胞浸润的增加，提示免疫治疗可能会带来更好的获益；KRAS与STK11共突变，通常会导致免疫“冷”肿瘤的微环境，单药免疫治疗获益有限；KRAS与KEAP1共突变，则会显示出更强的侵袭性和耐药性，对免疫治疗的反应性更低。

影响同样来自靶向治疗。相关研究显示，KRAS G12C合并TP53突变时使用相应的TKI治疗，ORR只有39%；合并STK11突变的患者使用靶向治疗，ORR也只有40%；而合并KEAP1突变的患者ORR仅有20%。因此，存在不良共突变会显著影响免疫治疗和靶向治疗两方面的疗效。

对于存在不良共突变的患者，建议更密切地监测治疗反应。一旦出现相关的情况——耐药或者进展，应该更早地考虑联合治疗的策略。

问：本届WCLC上有研究（SPARK）分析了KRAS靶向药的耐药机制。KRAS靶向药耐药主要分为哪几类？什么情况下会建议患者再次进行基因检测？如果耐药后检出MET扩增、ALK融合等改变，是换用该靶点药物，还是用双靶联合策略？

刘子龙教授：KRAS与其他靶点一样，迟早要面对耐药的问题。耐药机制同样分为两大类：一类是KRAS靶点内的变异，或者说KRAS依赖型的变异，包括转化为KRAS G12D、Y96D、R68S/W等其他二次突变，以及KRAS G12C等位基因的高水平扩增；另一类是旁路信号通路的激活，情况比较复杂，可能涉及MET扩增、BRAF突变（极少数情况下会出现BRAF V600E）、NRAS突变、MAP2K1突变，极少数患者也会出现ALK融合。

数据显示，约有47.9%的患者还是会检出特定的耐药机制，同时还有更多的患者是多种耐药机制并存或者耐药机制不明。因此，虽然KRAS G12C目前同样没有二代靶向药可以直接选择，仍然建议能够耐受二次活检、能做二次基因检测的患者积极进行二次活检。不仅KRAS G12C，RET也好，ROS1也好，耐药之后都应该再次进行基因检测，以明确耐药基因、指导后续治疗。

如果检出相应的旁路激活，就存在联合治疗的机会。已有研究证实，KRAS G12C抑制剂联合MET抑制剂、或者联合ALK抑制剂，都能有效逆转相应机制介导的耐药。

问：本届WCLC上还报道了针对KRAS突变的表观遗传治疗相关研究。很多患者只了解现在应用的KRAS小分子靶向药，能否科普一下这种新的治疗思路与现有的靶向药在作用原理上有什么区别？这类新疗法未来会给KRAS突变患者带来哪些机会？

刘子龙教授：这类疗法目前还是在较早的研究阶段，药物的进步是一点一点积累起来的，一些比较有希望的研究最终可能会改变未来的治疗格局。

现有的KRAS小分子靶向药，是通过直接结合KRAS蛋白的特定口袋来阻断其信号传导；而表观遗传治疗则是通过调控基因表达的层面来发挥作用。今年WCLC上报道的研究发现，染色质重塑复合物（mSWI/SNF）是KRAS抑制剂耐药的关键决定因素，抑制该复合物可以逆转上皮间质转化介导的耐药。

此外，复旦大学附属中山医院相关的研究团队也开发了另一种突变特异性的表观遗传策略，利用定制化的调控RNA靶向DNA甲基化，选择性地沉默突变型KRAS，在动物模型中显示出了比较强效的抗肿瘤活性，而且对其他KRAS突变的细胞几乎没有影响，只对突变型的KRAS细胞产生作用。这一疗法有望为KRAS突变的患者提供高特异性的治疗新思路，尤其是用于克服现有靶向药的耐药问题。不过目前还停留在动物研究的阶段，尚未进入临床研究。

问：本届WCLC上看到多个KRAS G12D抑制剂公布了Ⅰ/Ⅱ期数据。对于KRAS G12D这类目前国内还没有获批靶向药的亚型，目前的治疗探索有哪些方向？患者如果参加临床试验需要注意什么？

刘子龙教授：KRAS G12D患者当下所面临的焦虑，与前几年KRAS G12C患者刚刚发现这个靶点、却没有很好的治疗药物时是相似的。目前研究发展得比较快，已经有几个比较显著的方向。

第一个是高选择性的KRAS G12D抑制剂。前面提到的GFH375，在经治的非小细胞肺癌患者中ORR可以达到57.7%，DCR可以达到88.5%，这对于KRAS G12D患者来说确实带来了非常好的治疗希望。第二个是表观遗传治疗，例如利用突变特异性的调控RNA靶向DNA甲基化的方法来沉默KRAS突变基因。第三个是TCR-T细胞治疗，采用工程学的方法对T细胞进行修饰之后再回输到体内，目前不仅针对G12D，对G12V也在积极的探索之中。

参加临床试验，首先是要满足入组标准。很多临床试验都会对年龄、体力状况评分、器官功能有详细的要求，比如年龄大于等于18岁、ECOG PS评分一般是0到1分、肝肾功能等器官功能都有严格的指标，临床试验的入组审核条件是非常苛刻、非常严格的。第二个非常重要的部分是要签署知情同意书，需要患者本人签署知情同意书——国内的百姓常常希望瞒着家里的老人，但临床试验一定要患者本人完全、充分地知情同意。第三，需要配合研究方案进行定期随访和检查，这对于外地的患者来说其实会带来一定的不便。同时，很多临床研究对脑转移或者脊髓压迫的患者要求也比较严格，经常有患者因为存在脑转移而被排除在外。因此，对于有合适临床研究的患者，还是要与主治医生进行充分的沟通，可以寻找一些比较大的、临床试验比较多的中心，去评估是否符合入组条件。

结束语

在直播最后，刘子龙教授总结道：“肿瘤治疗目前正在以日新月异的变化在发展之中，大家应该树立起积极治疗的信心，要相信希望永远都在，正确面对我们的肺癌，抗癌路上勇者胜。最后，预祝大家都拥有更长更温暖的人生。”

刘子龙 教授

复旦大学附属中山医院

• 复旦大学附属中山医院呼吸内科 副主任医师
• 中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗委员会青委副主任委员
• 中国医药教育协会呼吸病康复专业委员会常委兼副秘书长
• 主持国家自然科学基金青年基金和面上项目各一项
• 专业特长：肺癌的综合诊治，肺部疾病的气管镜下诊断及介入治疗

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