Cell | 血脂明明不高，为何还是会心梗？Michael J. Lenardo/向琛团队揭开血管“失守”之谜

降脂治疗改变了心血管医学，却没有终结心血管疾病。时至今日，全球每年仍有约 2000 万人死于心血管疾病——几乎每三例死亡中，就有一例与之相关【1】。

过去几十年，我们已经非常清楚胆固醇为什么危险。大量遗传学研究和临床试验证明，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要因果因素；从他汀到 PCSK9 抑制剂，人类甚至已经能够把 LDL-C 降到过去难以想象的低水平。然而，心血管事件并未因此消失；一些没有明显高脂血症的人，也会发生心肌梗死、卒中和严重动脉粥样硬化【2，3】。

为什么在相似的代谢和炎症压力下，有些血管能够安然工作几十年，而另一些却更容易失守？

2026 年 10 月 8 日，美国国立卫生研究院（NIH）Michael J. Lenardo团队联合 Calico Life Sciences 等多家机构，在Cell在线发表题为Immunoregulatory gene GIMAP6 suppresses lethal atherosclerotic vasculopathy and ischemic heart failure的研究论文。 研究发现，过去主要被视为免疫调节分子的GIMAP6，实际上也是维持血管完整性的重要内源性保护因子。GIMAP6功能缺失可在没有系统性高脂血症的情况下，引发血管屏障破坏、巨噬细胞异常脂质摄取和炎症，并最终导致动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死和心力衰竭。

从罕见免疫缺陷出发：一个没有被真正解开的“死亡谜团”

Michael J. Lenardo 团队长期利用先天性免疫缺陷（Inborn Errors of Immunity，IEI）研究人体免疫调控的基本规律。对研究者而言，单基因 IEI 就像大自然提供的人体“天然基因实验”：我们无法在人身上人为敲除一个基因，但天然发生的严重遗传缺陷，可以暴露这个基因在正常人体中原本承担的关键功能；而同一基因更轻微的低功能变异，又可能进一步影响常见复杂疾病【4】。

GIMAP6 也是从这样的研究中被认识的。

人类严重 GIMAP6 缺陷会导致感染、免疫失调、自身免疫等表现，同时患者还可能出现血管炎和脑缺血性病变。此前的研究还发现，Gimap6 缺失小鼠会出现免疫异常并过早死亡，当时其早死主要被归因于微血管性肾脏病变【5，6】。这些早期发现其实留下了一个重要线索：GIMAP6 的作用可能并不局限于免疫系统。 但长期以来，一个关键问题始终没有得到回答：患者和动物中出现的血管异常，究竟只是全身免疫失调后的继发结果，还是意味着 GIMAP6 本身就是维持血管稳态的一道内源性防线？

在这项研究中，研究人员选择把这些原本位于“旁线”的血管表型重新放到主线上追问。研究人员重新追查那些会过早死亡的 Gimap6 缺失小鼠。结果发现，真正致命的病变集中到了心脏和血管：小鼠出现自发动脉粥样硬化，并逐渐发展为心肌缺血、心肌梗死和心力衰竭。更有意思的是，心脏组织中的 GIMAP6 表达很低，研究结果也不支持原发性心肌代谢缺陷。

心脏更像是最终的“受害者”。真正的案发现场，在血管。

头号“嫌疑人”高血脂，却解释不了这一切

既然出现了动脉粥样硬化，第一个需要排查的自然是高血脂。但结果出人意料。在没有额外高脂血症背景时，Gimap6 缺失小鼠仍维持正常、以 HDL 为主的血脂谱，却已经能够自发形成动脉粥样硬化。当 GIMAP6 缺失进一步叠加到经典的 Ldlr 缺失高脂血症模型中，疾病则被显著放大。仅经过 4 周高脂饮食，小鼠主动脉瓣和冠状动脉开口处就已出现带有坏死核心和血栓的严重斑块；到 8 周时，病变进一步延伸至心肌内冠状动脉分支，形成富含泡沫细胞和巨噬细胞的斑块，并伴随血管周围纤维化，部分冠状动脉甚至接近完全闭塞。相比之下，经典的 Ldlr 缺失小鼠虽然会形成明显的主动脉粥样硬化，但通常很少出现如此严重的冠状动脉受累、自发性心肌梗死或死亡。

如此剧烈的表型，会不会只是因为这些小鼠的血脂更高？研究人员随后专门对此进行了控制。虽然双基因缺失小鼠的 LDL、总胆固醇和甘油三酯也会升高，但当选择血浆胆固醇和甘油三酯水平相近的小鼠进行比较时，GIMAP6 缺失组的动脉粥样硬化仍然显著更严重。也就是说，循环中的脂质水平本身，并不足以解释这种异常强烈的血管病变。

这意味着，决定疾病严重程度的并不只是血液中有多少脂质，还包括血管壁本身如何应对这些脂质。

研究人员由此将视线从循环血脂转向了血管自身的易感性。在明显的动脉粥样硬化斑块形成之前，Gimap6 缺失小鼠已经出现显著的血管渗漏。内皮细胞连接受损、屏障完整性下降，单核细胞也更容易黏附于血管壁。 也就是说，斑块还没有真正长出来，血管的第一道防线已经先失守了。

与此同时，另一条线索出现在巨噬细胞中。GIMAP6 缺失导致巨噬细胞线粒体活性氧（mitoROS）升高，进一步激活 PPARγ–CD36 通路，使巨噬细胞更容易摄取脂质、形成泡沫细胞并释放炎症因子。

因此，GIMAP6 实际上守住了两道重要防线：一边维持血管内皮屏障，另一边控制巨噬细胞对脂质的反应阈值。当这两道防线同时失效，即使没有明显的系统性高脂血症，血管也会变得异常易损。

从罕见病和小鼠，一路追到 70 万人

如果故事只停留在小鼠，这仍然只是一项动物机制研究；如果只有极罕见的双等位基因缺陷患者才会受到影响，那么它与普通人群的心血管风险之间仍隔着很远。真正关键的问题是：仅仅降低一部分 GIMAP6 功能，是否也足以改变心血管疾病易感性？

研究团队随后分析了超过 70 万人的大规模人群遗传学数据。结果显示，预测有害的 GIMAP6 稀有变异总体与动脉粥样硬化风险相关，却并不伴随高胆固醇血症。其中，一个低功能变异 V65I 尤其引人注意。 V65I 在非洲祖源人群中明显富集，等位基因频率约为 1.5%；按这一频率估算，大约每 30–35 人中就有 1 人携带至少一份该变异。与导致严重罕见遗传病的双等位基因 GIMAP6 缺陷不同，现实人群中的 V65I 携带者绝大多数只有一个变异拷贝。在 All of Us 队列中，2,868 名 V65I 携带者中仅有 24 人为纯合子。这一点尤其重要，因为现实人群中绝大多数变异携带者并不是两个拷贝都发生异常，而只是携带一份低功能等位基因。

重要的是，仅携带一个 V65I 变异拷贝，也已经能够观察到生物学效应。研究人员从真实的 V65I 杂合携带者中分离原代单核细胞，发现其 GIMAP6 蛋白水平降低，同时出现线粒体 ROS 升高、CD36 增加和脂肪酸摄取增强，与动物模型中发现的致病通路高度一致。在人群分析中，V65I 携带者的冠心病和心力衰竭风险也呈升高趋势，其中冠心病合并心力衰竭的终点达到统计学显著，而且这种关联并不伴随高胆固醇血症；相关信号随后又在独立的 Million Veteran Program（MVP）非洲祖源队列中得到支持。

而在两个 GIMAP6 拷贝都携带 V65I 的少数纯合子中，研究人员观察到了更突出的心血管疾病负担。在祖源和年龄等因素匹配的 All of Us 分析中，V65I 纯合子表现出更高的心血管疾病负担，包括动脉粥样硬化、心肌梗死、卒中和心力衰竭。作为独立佐证，UK Biobank 中发现的两名 V65I 纯合子均患有心力衰竭，其中一人同时患有缺血性心脏病。由于人数极少，这一结果本身不足以得出统计学结论，但其方向与 All of Us 中的观察一致。

研究人员还将 V65I 与两个经典风险变异进行比较：APOE ε4——大众较熟悉的阿尔茨海默病等位基因；【7】 TTR V142I (传统编号 V122I) ——在非洲祖源人群中富集、与迟发性心力衰竭相关的变异，【8】并加入了一组频率和祖源匹配的对照变异。结果显示，V65I 携带者频率在75岁以后明显下降，而且下降幅度甚至超过 APOE ε4 和 TTR V142I；这一趋势在女性中尤为突出。这一现象本身不能证明 V65I 正在受到自然选择，也不能仅凭横断面人群数据证明携带这一变异会缩短寿命；但它与一种值得关注的可能性相一致：GIMAP6 功能降低可能带来生存劣势，使携带者在高龄人群中逐渐减少。

至此，一条从罕见IEI患者→早死小鼠→血管屏障与巨噬细胞机制→ 70万人群遗传学→真实人体原代细胞的证据链逐渐形成并相互呼应。一个原本藏在罕见免疫疾病里的异常表型，最终指向了普通人心血管疾病易感性的一个更普遍问题。GIMAP6 并非只有在完全失效时才产生后果，较温和的功能下降，也可能改变普通人群对心血管疾病的易感性。

从“什么伤害血管”，到“什么保护血管”

这项研究并不是要否定胆固醇在动脉粥样硬化中的核心作用，而是将关注点进一步延伸到了血管自身如何抵御损伤。血液中的胆固醇决定了血管面对多大的外部压力，但疾病是否真正发生，还可能取决于血管壁本身能否维持屏障完整性、控制炎症以及正确处理进入血管壁的脂质。从这个角度看，动脉粥样硬化不仅是一个“脂质过多”的问题，也可能是一个血管抵御损伤能力下降的问题。

有时候，一个表型之所以长期显得“次要”，只是因为我们还没有把它当成主角。而从一群会过早死亡的小鼠开始重新追问，最终让研究者看到了一套此前未被充分认识的血管内源性保护机制。GIMAP6 的故事，也由此从一个罕见免疫缺陷基因，走向了一个更普遍的问题：我们的血管，究竟依靠什么保持健康？

论文唯一第一作者为 NIH/NIAID 博士后向琛博士，通讯作者为美国国家科学院、美国国家医学院两院院士 Michael J. Lenardo M.D.。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01134-7

制版人： 十一

参考文献

1. World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs). Updated July 31, 2025.

2. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies.Eur Heart J.2017;38:2459–2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144.

3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease.N Engl J Med.2017;376:1713–1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664.

4. Akalu YT, Bogunovic D. Inborn errors of immunity: an expanding universe of disease and genetic architecture.Nat Rev Genet.2024;25(3):184–195. doi:10.1038/s41576-023-00656-z.

5. Shadur B, Asherie N, Kfir-Erenfeld S, et al. A human case of GIMAP6 deficiency: a novel primary immune deficiency.Eur J Hum Genet.2021;29:657–662. doi:10.1038/s41431-020-00773-x.

6. Yao Y, Jiang PD, Chao BN, et al. GIMAP6 regulates autophagy, immune competence, and inflammation in mice and humans.J Exp Med.2022;219:e20201405. doi:10.1084/jem.20201405.

7. Yamazaki Y, Zhao N, Caulfield TR, Liu C-C, Bu G. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: pathobiology and targeting strategies.Nature Reviews Neurology.2019;15:501–518. doi:10.1038/s41582-019-0228-7.

8. Damrauer SM, Chaudhary K, Cho JH, et al. Association of the V122I Hereditary Transthyretin Amyloidosis Genetic Variant With Heart Failure Among Individuals of African or Hispanic/Latino Ancestry.JAMA.2019;322(22):2191–2202. doi:10.1001/jama.2019.17935.

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