Protein & Cell综述 | 陈崇团队总结嵌合性Y染色体丢失与多系统疾病之间的研究进展

嵌合性Y染色体丢失（mosaic loss of the Y chromosome，mLOY）是指男性部分体细胞发生Y染色体缺失的现象，最常见于外周血白细胞，也可存在于其他组织。作为男性中最常见的与年龄相关体细胞染色体改变之一，mLOY的患病率随年龄增长显著升高。近年来，大规模人群研究和功能实验提示，mLOY并非单纯的衰老伴随现象，而参与到心血管疾病、恶性肿瘤、阿尔茨海默病等疾病的发生、进展及不良预后中。

近日，来自四川大学华西医院的陈崇研究团队撰写了题为Mosaic Loss of the Y Chromosome: Mechanisms and Diseases 的综述文章，系统总结了mLOY与多系统疾病之间的研究进展，并从“内在效应（intrinsic effects）与外在效应（extrinsic effects）”这一框架出发，重点讨论mLOY如何通过改变细胞功能以及重塑免疫微环境参与疾病发生发展。

该综述的核心内容包括：

mLOY与疾病

文章首先系统总结了mLOY与多种疾病之间的关联。流行病学研究显示，mLOY是老年男性中最常见的体细胞突变之一，与癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等多类疾病风险增加以及全因死亡率升高相关。机制研究进一步表明，mLOY能够通过影响基因表达、免疫监视以及组织稳态，加速疾病发生和进展 【1-3】。

在“外在效应”部分，文章重点讨论了造血系统mLOY如何通过影响其他细胞群体进而参与疾病进程。在心血管疾病中，造血细胞中的mLOY可诱导单核细胞和巨噬细胞产生促纤维化表型，增强TGF-β/Smad相关信号通路，促进心肌纤维化，导致心功能恶化；在阿尔茨海默病中，小胶质细胞发生mLOY，并导致转录调控异常、吞噬功能下降以及对β淀粉样蛋白等神经毒性物质清除能力受损；在肿瘤发生过程中，外周血白细胞中的mLOY可能通过削弱免疫监视功能、促进免疫抑制而影响肿瘤发生发展【2-5】。

随后，文章介绍了mLOY的“内在效应”。不同于仅作为疾病风险标志物的观点，越来越多研究表明，mLOY本身能够改变缺失细胞的生物学特征。在造血系统中，mLOY可促进克隆性造血，并通过KDM5D等关键Y连锁基因缺失而增加DNA损伤，促进白血病发生【4】。 在实体瘤中，mLOY广泛存在于多种癌症类型，并与患者不良预后相关。研究发现，KDM5D、UTY等Y连锁基因参与调控肿瘤细胞增殖、表观遗传状态以及侵袭转移过程；同时，肿瘤细胞自身的mLOY还能够改变肿瘤免疫微环境，促进CD8⁺ T细胞耗竭和免疫逃逸【5,8】。

mLOY与免疫

文章进一步深入探讨了mLOY与免疫调控之间的联系。作者指出，免疫失调可能是连接mLOY与不同疾病的重要共同机制。mLOY对免疫系统的影响具有明显的疾病环境依赖性：在肿瘤、心血管疾病和感染等疾病中，mLOY通常表现为促进免疫抑制，而在部分自身免疫疾病中则可能诱导免疫激活【7】。

在免疫抑制方面，文章总结了mLOY促进疾病进展的多个机制。例如，在肿瘤微环境中，mLOY可存在于调节性T细胞（Treg）、CD4⁺以及CD8⁺ T细胞中，并增强免疫抑制相关基因表达，促进T细胞功能衰竭；在心血管疾病中，mLOY巨噬细胞通过激活TGF-β1信号促进纤维化；在病毒感染中，mLOY白细胞可能通过降低干扰素刺激基因表达，削弱早期抗病毒免疫反应【3,5,7】。

与此同时，文章也指出mLOY并非单纯导致免疫功能下降。在部分情况下，mLOY可促进免疫激活和慢性炎症。例如，mLOY相关转录改变可能导致免疫检查点分子LAG3以及炎症调节因子IL1R2表达下降，同时增强补体相关炎症通路，从而促进炎症反应。此外，自身免疫疾病患者中较高的mLOY水平也提示其可能参与男性疾病易感性的形成【7】。

进一步地，文章从Y连锁基因功能角度解析了mLOY相关免疫异常的分子基础。除UTY外，KDM5D、DDX3Y、EIF1AY和USP9Y等Y连锁基因也可能通过调控染色质状态、转录稳态、RNA代谢及免疫细胞功能参与疾病发生。因此，mLOY产生的生物学效应可能并非来源于单一基因缺失，而是多个Y连锁基因剂量变化共同作用的结果【4,5,8】。

最后，文章对mLOY领域未来的发展方向进行了展望。作者首先讨论了Y染色体易发生丢失的原因，包括其特殊的结构特点、丰富的回文序列以及着丝粒稳定性不足等因素，这些因素可能增加有丝分裂过程中Y染色体错误分离的概率【6,10】。

此外，文章强调未来研究需要进一步明确mLOY在疾病中的功能，即区分其作为衰老标志物与疾病驱动因素的不同作用场景。同时，还需要深入解析不同Y连锁基因缺失如何共同影响细胞状态和免疫微环境，并推动mLOY检测向临床转化应用。目前，mLOY已经展现出作为男性特异性疾病风险预测指标、预后标志物以及治疗分层依据的潜力，但仍需要更多前瞻性研究、标准化检测体系以及临床阈值建立 【8,10】。

总体而言，该综述系统总结了mLOY从染色体异常事件到疾病调控因子的转变过程，提出了以“内在效应和？外在效应—免疫失调”为核心的理解框架。mLOY不仅是男性衰老过程中积累的一种体细胞遗传改变，更可能通过影响细胞功能、免疫稳态和组织微环境参与癌症、心血管疾病、神经退行性疾病及感染等多种疾病的发生发展。该综述为理解男性特异性疾病易感机制提供了新的视角，并为未来mLOY相关疾病风险预测和精准干预策略的发展奠定了基础。

原文链接：https://doi.org/10.1093/procel/pwag073

制版人：十一

参考文献

1. Forsberg LA et al. Mosaic loss of chromosome Y in peripheral blood is associated with shorter survival and higher risk of cancer.NatureGenetics (2014).

2. Dumanski JP et al. Mosaic Loss of Chromosome Y in Blood Is Associated with Alzheimer Disease.American Journal of Human Genetics(2016).

3. Sano S et al. Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality.Science(2022).

4. Zhang Q et al. Mosaic loss of chromosome Y promotes leukemogenesis and clonal hematopoiesis.JCI Insight(2022).

5. Abdel-Hafiz HA et al. Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity.Nature(2023).

6. Thompson DJ et al. Genetic predisposition to mosaic Y chromosome loss in blood.Nature(2019).

7. Dumanski JP et al. Immune cells lacking Y chromosome show dysregulation of autosomal gene expression.Cellular and Molecular Life Sciences(2021).

8. Chen X et al. Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome.Nature(2025).

9. Mas-Peiro S et al. Mosaic loss of Y chromosome in monocytes is associated with lower survival after transcatheter aortic valve replacement.European Heart Journal(2023).

10. Bruhn-Olszewska B et al. The effects of loss of Y chromosome on male health.Nature Reviews Genetics(2025).

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