北京
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在大众乃至医学界的传统认知中，高脂血症、尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）过高，是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的“第一元凶”。
然而临床上存在一个悖论，许多血脂完全正常的患者依然会发生严重的动脉粥样硬化、心肌梗死甚至猝死；即便使用降脂药物将血脂控制在理想水平，仍有大量患者面临心血管事件风险。
今日，《细胞》杂志发表论文，研究团队首次证实，免疫调节基因GIMAP6是血管壁非脂质依赖性保护屏障，其功能缺陷可在血脂完全正常的情况下，直接引发致死性冠状动脉粥样硬化、心肌梗死与心力衰竭。
GIMAP6属于免疫相关GTP酶家族。此前研究发现，人类GIMAP6纯合缺陷会导致一种兼具感染、自身免疫、血管炎及脑缺血性病变的单基因免疫缺陷病。
鉴于GIMAP6缺陷患者出现了诸多血管相关病变，而动脉粥样硬化近年来被认为本质上是一种慢性免疫炎症性疾病，所以研究者怀疑，GIMAP6可能是血管壁抵御动脉粥样硬化的内源性核心屏障。
研究者首先在Gimap6单基因缺陷小鼠模型中开展实验，在标准饮食条件下，小鼠血脂完全正常，但却会在20周龄时自发形成动脉粥样硬化斑块，并伴随心脏扩大、心肌纤维化及心肌梗死，最终导致早逝。
研究者进一步构建了Gimap6/Ldlr双基因缺陷小鼠模型，以模拟人类以LDL为主的脂质环境。实验结果显示，Gimap6缺陷与高脂血症产生了剧烈的协同破坏效应，在高脂饮食诱导仅4周时，小鼠主动脉瓣及冠状动脉口即出现带有坏死芯和血栓的严重斑块；8周时斑块已延伸至心肌内冠状动脉分支，导致冠脉近乎完全阻塞及致死性心梗。
测序结果显示，Gimap6主要高表达于血管内皮细胞和巨噬细胞中。在斑块尚未形成的早期阶段（6-7周龄）时，已经可以观察到Gimap6缺失导致血管内皮紧密连接破坏与细胞间隙增宽，并伴随单核细胞异常粘附。
机制上，Gimap6缺失导致巨噬细胞内线粒体活性氧（mitoROS）异常积聚。升高的mitoROS激活了核受体PPARγ的转录表达，进而显著上调清道夫受体CD36的表达。CD36的高表达降低了巨噬细胞摄取脂质的门槛，使其即使在低脂环境下也会大量吞噬脂质，快速转化为泡沫细胞。
氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）刺激缺陷型巨噬细胞后，引发IL-6、MCP-1和TNF等促炎细胞因子的暴发性释放。这些因子反过来加剧内皮屏障失能，吸引更多单核细胞浸润，形成血管炎性病变恶性循环。
研究者分析了患有严重早发性血管病、脑缺血/卒中或心衰的患者家族，鉴定出多种GIMAP6错义突变（如I44T、V126M、G153V），并在患者中观察到CD36的上调与脂质摄取增加，患者均在血脂正常或仅轻度升高的情况下发生了严重心脑血管事件。
GIMAP6的发现打破了传统“唯血脂论”的心血管疾病防治局限。对于大量血脂指标正常但存在高血管风险的患者，开发靶向降低线粒体ROS的小分子药物，或设计稳固GIMAP6蛋白质结构的小分子伴侣，将成为预防动脉粥样硬化与心力衰竭的全新临床战略。
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参考资料：
[1]Xiang, Chen, et al. "Immunoregulatory Gene GIMAP6 Suppresses Lethal Atherosclerotic Vasculopathy and Ischemic Heart Failure." Cell, vol. 189, 2026, pp. 1–18. Elsevier, https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.032.
本文作者丨代丝雨
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