有一类胃癌靠自己造酸，把 T 细胞挡在门外

胃癌为什么有人用免疫治疗明显缩瘤，有人一点反应都没有？《Cancer Cell》2026 年 10 月 6 日在线发表的一项中国研究给出了一个新的解释：有一类胃癌把正常胃黏膜分泌胃酸的机器重新打开，自己把周围环境泡酸，CD8 T 细胞在酸里干不了活，免疫治疗自然推不动。研究团队来自陆军军医大学大坪医院、北京大学和中国医科大学附属第一医院等单位，分析了 439 位患者的 650 份不同阶段的胃组织样本。

胃镜查出过问题的人，更该留意同一项研究的前半段：还没癌变的肠上皮化生阶段，细胞的染色质开关已经调成了接近胃癌的状态。

肠上皮化生被叫做癌前病变，指的是什么

胃镜报告上写「肠上皮化生」的人很多。它说的是胃黏膜上长出了本该出现在肠道的细胞类型。从幽门螺杆菌引起的慢性炎症，到胃黏膜萎缩、肠上皮化生、异型增生，最后到胃癌，这条链条写进教科书几十年了，问题是链条上的每一步都看得见，推动它往下走的开关一直没找全。

绝大多数化生的人一辈子不会得胃癌，这也是临床上医生常被追问的地方：既然是癌前病变，为什么只是定期复查胃镜，不做别的处理。原来的解释偏重于基因突变的累积，突变攒够了、攒到关键位置，细胞就越界。

这项研究换了一个层面去看。基因序列只管写着什么，染色质状态管的是哪些段落现在能读、哪些被卷起来收着。研究用的是染色质可及性图谱，相当于把每个阶段的细胞打开到哪几页记录下来。

结果是，肠上皮化生阶段的细胞，翻开的页码已经和胃癌高度相似。论文把这种状态称为表观遗传预装，意思是启动癌变要用的基因，在还看不出恶性形态的时候就已经处在可读状态。

这解释了临床上一直说不圆的一点：化生本身不是癌，可癌更容易从化生过的黏膜上长出来。预装不等于点火。开关调好了，还需要后续的突变或者别的刺激把它按下去，这也是为什么大部分人停在化生这一步。

为什么同样是胃癌，免疫治疗的效果差这么多

研究的后半段处理的是另一个问题。在已经进展的胃癌里，按染色质状态能分成三类：增殖型、间质炎症型，还有一类研究称为伪胃型。前两类对术前的免疫治疗有反应，伪胃型天生就不吃这一套。

伪胃型的特点是模仿正常胃黏膜的身份。胃黏膜本身就是人体里少有的会主动造强酸的组织，靠的是胃壁细胞上的质子泵，也就是氢钾 ATP 酶，把氢离子泵进胃腔。伪胃型的癌细胞把这套转运蛋白重新调高，研究发现其中有一个转录因子 FOSL2 在起作用。

癌细胞因此有了一层化学围墙。氢离子泵出来，瘤内的酸度升高，CD8 T 细胞偏偏是在酸性环境里功能明显受抑制的一类细胞，它杀伤靶细胞要靠一整套耗能的机器，酸化会打乱细胞内的 pH 平衡和代谢节奏。免疫检查点抑制剂做的是松开 T 细胞的刹车，可 T 细胞在酸里本来就动不起来，刹车松了也无济于事。

酸为什么偏偏卡住 CD8 T 细胞，得从它干活的方式说起。T 细胞识别到靶细胞之后，要大量合成细胞因子、释放颗粒酶，还要快速分裂补充人手，这些动作都靠糖酵解供能，本身就会产生乳酸和氢离子，需要往外排。外面已经是酸的，往外排就排不动，细胞内的酸度跟着上升，合成和分裂都慢下来。已有的免疫代谢研究反复看到同一个现象：把培养环境的 pH 调低，T 细胞的增殖和干扰素 γ 分泌都明显减少。癌细胞多泵出一些氢离子，等于在给自己造一道 T 细胞进得来、却使不上劲的区域。

这条因果链和过去讲的免疫逃逸不太一样。以前的重点是癌细胞挂出 PD-L1 这类分子向 T 细胞递出抑制信号，是信号层面的对话；这一次是物理化学层面，癌细胞改造了战场本身。

研究还在患者样本里看到，伪胃型的身份模仿越明显，这套酸化机器就越活跃。顺藤摸瓜找到 FOSL2 之后，团队做了两步验证：把 FOSL2 敲低，或者用伏诺拉生这种临床上已经在用的抑酸药，原本不响应的模型都对免疫治疗产生了反应。

抑酸药能不能帮上免疫治疗，现在还不能这样推

伏诺拉生属于钾离子竞争性酸阻滞剂，国内已经上市，用于反流病、胃溃疡和幽门螺杆菌根除方案。它便宜、常见、安全性数据充分，所以这个发现听起来格外诱人：手边的药，换个用法，可能解决免疫治疗耐药。

论文里的证据分三层。患者样本只能说明伪胃型、酸化机器活跃、治疗不响应这三个特征出现在同一批人身上，属于关联；敲低 FOSL2 和用药之后免疫治疗重新起效，这一层来自临床前模型，不是患者；至于胃癌患者加用抑酸药能不能提高免疫治疗的有效率，论文没有做，也没有这样宣称。

所以正在接受免疫治疗的患者，不该据此自行加用抑酸药。长期抑酸本身有代价，胃酸还承担杀灭食物里细菌、帮助铁和维生素 B12 吸收的工作，这些在停药反弹和长期用药的研究里都讨论过很多年。真正的下一步应该是设计临床试验：先用染色质特征或者替代标志物把伪胃型的患者挑出来，再在这群人里随机比较加不加抑酸药的差别。没有分型就全体加药，很可能是事倍功半。

另一个限制在分型本身。染色质可及性检测目前主要是研究手段，要进临床，还需要把它压缩成病理科能做的几个指标，比如用免疫组化查 FOSL2 或者质子泵蛋白的表达。这一步做不出来，分型就只能停在论文里。

既然化生阶段已经预装，为什么不提前干预

这是读到前半段最容易产生的疑问。答案是现在还没有能把染色质状态调回去的办法可用于临床。

调控染色质的药物不是没有，去甲基化药和组织蛋白去乙酰化酶抑制剂已经用在部分血液系统肿瘤上，但它们作用范围广，调的是全细胞的开关，用在一个大多数人终生不会癌变的癌前状态上，获益和风险完全不成比例。给没有症状的人用一类有明确毒性的药去防一个低概率事件，这笔账算不过来。

可做的仍然是去掉持续的刺激。幽门螺杆菌引起的炎症是这条链条上最靠前、也最容易去掉的一环，根除之后胃癌风险下降，这一点有大样本证据支持。按这项研究的逻辑看，根除越早，细胞被反复改写开关的时间越短，这也符合临床上年轻时根除获益更大的观察。

这项研究改写了哪一条认识

研究的两部分指向同一条认识：胃癌从哪里开始、为什么治不动，过去主要在基因突变这一层找答案，现在多了一层染色质状态。

化生阶段的意义因此变了。它不只是形态上更接近肠黏膜的一块组织，而是开关已经被改写过的组织。形态能恢复，表观遗传状态未必跟着恢复。根除幽门螺杆菌之后胃癌风险下降但不归零，这个临床上早就观察到的现象，在染色质这一层有了一个候选解释。

治疗耐药的思路也多了一个方向。肿瘤微环境这个词被用得很泛，这项研究把它落到了一个具体可测的量上：瘤内的酸度，以及负责造酸的那几个蛋白。能测、能找到上游的转录因子、手上还有现成的抑制剂，这是一条完整的链条，而不是一句多因素共同作用。

对普通读者来说，现在能用上的只有一条，还是老办法：有幽门螺杆菌就按规范根除，胃镜查出萎缩或者肠上皮化生就按医生给的间隔复查。这项研究恰恰说明了复查的道理：开关在看不出恶性形态的时候就已经改了，所以要靠间隔固定的反复观察，而不是等症状。

参考来源

Wang T, Xiang J, Tian S, et al. Cancer Cell 2026

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