Science | 氧化脂质9S-HODE通过诱导铁死亡抑制乳腺癌

撰文 | 格格

肥胖是乳腺癌的主要可调控危险因素，高 BMI 增加绝经后乳腺癌发病率，并与更大、更高分级的肿瘤相关，跨越所有临床亚型【1-4】。随着肥胖率上升，阐明脂肪增多如何促进乳腺癌已成迫切需求。已知肥胖通过芳香化酶升高雌激素水平驱动 ER + 肿瘤生长【5】，但不足以解释所有亚型。肥胖还深刻改变乳腺脂肪垫的转录组、脂质组和分泌组，但脂质信号在乳腺癌中的作用仍被忽视。氧化脂质作为多不饱和脂肪酸的氧化衍生物，虽在多种疾病中具有生物活性，其在乳腺微环境中的功能尚不清晰；且部分氧化脂质可触发铁死亡，但脂肪细胞来源的脂质信号是否通过该通路影响乳腺癌，以及肥胖如何重塑脂肪细胞脂质分泌谱以调控肿瘤命运，均是领域内未解决的关键科学问题。

近日 ， 来自 美国犹他大学（ University of Utah ）生物化学系 的Keren I. Hilgendorf研究团队 在 Science 杂志发表题为 Lean adipocyte oxylipin signaling restrains breast cancer through ferroptosis 的研究论文 ， 该研究旨在探索肥胖促进乳腺癌的代谢机制，发现瘦型脂肪细胞分泌的氧化脂质9S-HODE通过诱导铁死亡抑制肿瘤，而肥胖使其分泌减少并加速肿瘤进展。

为验证肥胖对乳腺癌生长的影响及其来源，研究人员将 E0771 、 Py230 和 MCF7 细胞分别植入高脂饮食诱导的肥胖小鼠和标准饮食喂养的瘦小鼠乳腺脂肪垫中，结果发现肥胖小鼠的肿瘤生长显著加快。为区分这是肥胖加速生长还是瘦状态抑制生长，他们进一步分离培养瘦小鼠和肥胖小鼠的乳腺 / 腹股沟脂肪细胞，收集其条件培养基（分泌组）处理乳腺癌细胞。结果显示，瘦脂肪细胞分泌组显著抑制多种乳腺癌细胞系的生长，而肥胖分泌组无抑制作用；将 瘦脂肪细胞与癌细胞共注射至裸鼠体内同样能抑制肿瘤生长，表明瘦脂肪细胞本身足以发挥抑癌作用，且该效应具有脂肪库特异性 。

接下来，为阐明瘦脂肪细胞抑制乳腺癌的分子机制，研究人员对经瘦 / 肥胖分泌组处理的乳腺癌细胞进行转录组分析，发现铁死亡通路基因显著富集。功能验证显示，瘦分泌组处理增加脂质过氧化标志物 4-HNE 、升高细胞内亚铁离子水平、降低 GSH/GSSG 比值，并诱导细胞死亡；该死亡可被铁死亡特异性抑制剂（ ferrostatin-1 、 liproxstatin-1 ）完全逆转，而凋亡和坏死抑制剂无效，证明瘦脂肪细胞通过诱导铁死亡抑制乳腺癌。在体内层面，瘦小鼠肿瘤中 4-HNE 水平高于肥胖小鼠，且用 liproxstatin-1 抑制铁死亡后，瘦小鼠肿瘤生长加快至肥胖水平，证实铁死亡是瘦小鼠肿瘤生长受限的关键原因。

在确定铁死亡为关键机制后，研究人员着手鉴定瘦脂肪细胞中起核心作用的分泌因子。通过热灭活和脂质去除实验，他们确定活性成分是脂质而非蛋白质。结合非靶向和靶向脂质组学筛选出瘦分泌组中显著富集的氧化脂质，并逐一验证其对乳腺癌细胞生长的影响，最终确定 9S-HODE 为唯一具有抑制活性的分子 —— 其手性异构体 9R-HODE 和位置异构体 13S-HODE 均无效。后续研究发现 9S-HODE 由 5- 脂氧合酶（ 5-LOX ）催化合成，抑制 5-LOX 可减少其分泌并消除抑癌活性；体内给予 5-LOX 抑制剂 zileuton 可部分降低乳腺 9S-HODE 水平并加速肿瘤生长。值得注意的是， 9S-HODE 对乳腺癌细胞具有选择性杀伤作用：正常乳腺上皮细胞可通过诱导 DGAT2 介导的脂滴形成来缓冲脂质过氧化应激而免受铁死亡，而乳腺癌细胞缺乏该保护机制，因而高度敏感。

基于以上发现，研究人员进一步验证了 9S-HODE 的治疗潜力和临床相关性。向肥胖小鼠肿瘤内直接注射 9S-HODE ，能显著抑制 E0771 、 Py230 、 MDA-MB-468 和 MCF7 等多种肿瘤的生长，且该效应可被 liproxstatin-1 逆转，证实其通过铁死亡发挥作用。对人体乳腺脂肪组织的脂质组学分析显示，肥胖供体中 9-HODE 含量较瘦供体显著降低，且与 BMI 呈负相关。功能上， 9S-HODE 能有效抑制三种患者来源的乳腺癌类器官生长，而 13S-HODE 无效。这些结果 证明了 肥胖通过减少脂肪细胞来源的 9S-HODE 而降低肿瘤铁死亡、加速乳腺癌进展 。

图一 乳腺脂肪细胞来源的 9S-HODe 通过诱导铁死亡抑制乳腺癌

总之，该研究发现瘦型脂肪细胞通过5-LOX合成并分泌氧化脂质9S-HODE，经诱导乳腺癌细胞铁死亡而抑制肿瘤生长，而肥胖状态下该信号通路受损导致肿瘤加速进展，揭示了脂肪-肿瘤交互的全新代谢调控机制，并为肥胖相关乳腺癌的治疗提供了补充9S-HODE或靶向该通路的潜在策略。

https://doi.org/10.1126/science.aea4287

制版人： 十一

参考文献

1. A. G. Renehan, M. Tyson, M. Egger, R. F. Heller, M. Zwahlen, Body-mass index and incidence of cancer: A systematic review and meta-analysis of prospective observational studies.Lancet371, 569 – 578 (2008).

2. G. Kuziel, B. N. Moore, L. M. Arendt, Obesity and Fibrosis: Setting the Stage for Breast Cancer.Cancers15, 2929 (2023).

3. M. Ewertz et al., Effect of obesity on prognosis after early-stage breast cancer.J. Clin.Oncol.29, 25 – 31 (2011).

4. E. E. Calle, R. Kaaks , Overweight, obesity and cancer: Epidemiological evidence and proposed mechanisms.Nat. Rev. Cancer4, 579 – 591 (2004).

5. N. S. Thomas, R. L. Scalzo, E. A. Wellberg, Diabetes mellitus in breast cancer survivors: Metabolic effects of endocrine therapy.Nat. Rev. Endocrinol.20, 16 – 26 (2024).

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