Cell Chem Biol | 四川大学欧阳亮团队揭示靶向 BRD4‑BD1‑p62 蛋白互作恢复保护性自噬干预特发性肺纤维化

特发性肺纤维化（IPF）是一类致死性间质性肺部疾病，确诊后患者中位生存期仅 3‑5 年。目前临床用药吡非尼酮、尼达尼布仅能够延缓疾病进展，无法直接修复受损的保护性自噬通路。泛 BET 抑制剂如 JQ‑1 虽展现抗纤维化潜力，但会诱发血小板减少、胃肠道损伤等严重靶标相关毒性，限制体内应用。既往研究证实 BRD4 在肺纤维化中异常高表达，但 BRD4 两个溴结构域 BD1、BD2 在自噬调控与纤维化进程中的功能差异，以及能否靶向蛋白‑蛋白相互作用重建保护性自噬，尚有待阐明。

2026 年 10月 8 日，四川大学欧阳亮、叶庭洪、王誉熹团队在Cell Chemical Biology在线发表题为Disrupting BRD4‑BD1‑p62 engagement restores protective autophagy的研究论文，报道高选择性 BRD4‑BD1 小分子抑制剂 SKLB‑39b，通过破坏 BRD4‑BD1 与 p62 的蛋白相互作用重启 ULK1 依赖的保护性自噬，有效缓解肺纤维化，为纤维化疾病提供全新候选小分子。

研究证实，在肺纤维化病理条件下，BRD4 依靠 BD1 结构域与自噬接头蛋白 p62 发生特异性结合，BD2 并不参与该相互作用；Leu92 与 Ile146 两个氨基酸残基介导 BRD4‑BD1‑p62 复合物组装，该复合物异常激活 PI3K/Akt/mTOR 通路，抑制下游 ULK1，造成保护性自噬受阻，驱动成纤维细胞活化、上皮‑间质转化，加剧肺组织胶原沉积。研究团队从苗头化合物 MS402（compound 22）出发，解析共晶结构开展系统构效关系改造，将酰胺接头替换为脲基团，得到先导分子 SKLB‑39b。SKLB‑39b 对 BRD4‑BD1 IC₅₀为 42 nM，对 BD2 选择性超过 100 倍，对 BRD2‑BD1、BRD3‑BD1 同样具备约 10 倍选择性；1.5 Å 分辨率共晶结构显示，SKLB‑39b 借助动态疏水钳模式结合 BD1 口袋，直接作用 Leu92 和 Ile146，破坏 BRD4‑BD1‑p62 的相互作用。该分子激酶脱靶效应极低，口服生物利用度高达 98.11%，可在肺组织有效富集。

体外细胞实验表明，SKLB‑39b 可以下调 α‑SMA、I 型胶原、纤连蛋白等纤维化标志物，促进自噬体‑溶酶体融合，重建完整自噬流；加入自噬抑制剂 3‑MA 之后，SKLB‑39b 的抗纤维化效应被显著消除，证明其药效依赖保护性自噬激活。同时 SKLB‑39b 抑制 TGF‑β1 诱导的 A549 细胞上皮‑间质转化与迁移，药效优于泛 BET 抑制剂 JQ‑1。在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，SKLB‑39b 改善模型小鼠生存状态，降低肺组织羟脯氨酸水平，减轻肺部胶原沉积与病理损伤，重塑肺部免疫微环境。重要的是，在有效治疗剂量下，SKLB‑39b 没有出现泛 BET 抑制剂常见的血小板减少、胃肠道毒性，血常规、肝肾功能与主要脏器病理均未见明显损伤。突变 Leu92 与 Ile146 则直接废除小分子的结合能力与生物学活性，进一步验证两个热点氨基酸的关键作用。

综上，该研究首次揭示表观阅读蛋白 BRD4 通过 BD1‑p62 蛋白互作抑制保护性自噬，打通表观调控异常导致自噬缺陷和肺纤维化的分子通路。不同于传统泛 BET 抑制剂抑制 BRD4 转录功能，SKLB‑39b 靶向 BRD4‑BD1‑p62 蛋白‑蛋白相互作用，兼顾药效与体内安全性。该工作证实 BRD4‑BD1‑p62 互作轴可药，也为心脏纤维化、硬皮病等其它自噬缺陷相关纤维化疾病提供干预新思路，Leu92、Ile146 残基也为 BD1 选择性小分子的后续药物开发提供结构模板。该研究也提示仍需开展 GLP 级长期毒理实验，进一步推进临床转化评估。

四川大学华西医院张吉发、曹雨、吴成勇为共同第一作者，欧阳亮、叶庭洪、王誉熹教授为共同通讯作者；成都市第三人民医院为本研究提供临床肺组织样本支持。

全文链接：https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(26)00335-1

欧阳亮课题组主要从事细胞自噬药物开发，聚焦肿瘤、纤维化、神经退行性疾病，围绕 “自噬靶标挖掘‑小分子调节剂设计‑成药性评价” 开展化学生物学与创新药物研究，建立小分子化合物库与多维度筛选平台，解析自噬起始、延伸、降解等关键调控通路，挖掘 BRD4-p62、ULK1、SIRT3 等自噬相关原创药物靶标，开发系列自噬调控先导小分子，多项成果申请发明专利并推动临床转化。此前团队围绕 BRD4 开展系列抗肿瘤自噬相关研究，本工作进一步将研究体系拓展至肺纤维化，建立 “结构导向小分子设计‑蛋白互作‑自噬稳态‑纤维化病理” 完整研究链条。