一文总结：阿尔茨海默病药物研发

引言

2026年，阿尔茨海默病（AD）药物研发领域呈现高度活跃态势，七个事件覆盖数据读出、试验进展、监管动态和融资/商务拓展四大类别。NKGen的NK细胞免疫疗法在中重度AD中展现出初步认知改善信号；ProMIS的PMN310完成了关键1b期试验全部入组并获DSMB放行至最高剂量组；Anavex的blarcamesine遭遇欧盟监管挫折，标志着SIGMAR1通路在晚期临床阶段的首个重大失利；Acumen与Lunai两家公司在同一窗口期内以截然不同的交易结构布局血脑屏障（BBB）递送领域，预示CNS递送创新正成为AD赛道的新竞争维度。

一、Troculeucel——自体NK细胞免疫治疗

Troculeucel是一种自体、体外扩增的自然杀伤（NK）细胞免疫治疗产品，正在开发用于中度AD适应症。在2026年3月23日召开的AD/PD™ 2026会议上，NKGen报告了两项已完成的开标签1期研究（NCT04678453; NCT06189963）的汇总分析结果。

在对中度AD患者（n=6）的聚焦分析中，剂量水平从10亿至60亿细胞不等，所有患者在三个月的随访中，在ADAS-Cog（±4分）、CDR-SB（±2分）和ADCOMS（±0.1分）等所有已确立的MCID阈值上均保持稳定或改善。值得注意的是，50%的患者在CDR-SB评分上从中度改善至轻度范围。在所有患者中均未观察到认知衰退，鉴于中度阶段疾病通常具有快速进展的特征，这一发现尤为引人注目。两名随访12个月的患者维持了改善状态，提供了初步的持久性信号。

NKGen报告血浆GFAP在基线时与CDR-SB（r=0.60，p=0.044）和ADCOMS（r=0.64，p=0.030）显著相关，且这些相关性在三个月治疗后仍然稳健。在高剂量亚组（≥40亿细胞）中，相关性进一步增强（CDR-SB r=0.76，p=0.009；ADCOMS r=0.71，p=0.018）。汇总纵向分析进一步支持了这些发现，支持血浆GFAP作为该人群中神经炎症和临床状态可靠的非侵入性生物标志物。

这些结果来自小样本、开标签、无对照组的1期研究，应谨慎解读。正在进行的2期试验将提供首个对照性证据。从中度AD的适应症定位来看，troculeucel瞄准的是目前获批和晚期管线疗法尚未覆盖的患者群体——lecanemab和donanemab均获批用于早期AD（MCI/轻度），而它们获批后的扩展研究尚未产生支持扩展至中度疾病的数据。若2期试验能复制剂量依赖性的认知信号，troculeucel将在一个基本无竞争的空间中竞争，而非与lecanemab或donanemab正面交锋。

二、Buntanetap——口服翻译抑制剂

Buntanetap（曾用名Posiphen）是一种口服、每日一次的试验性翻译抑制剂，通过靶向其mRNA中的5'UTR铁反应元件，减少淀粉样前体蛋白（APP）、α-突触核蛋白和tau蛋白的生成。一项在轻至中度AD中开展的2b期剂量递增研究（NCT05686044）在血浆pTau217阳性的轻度AD患者中显示了统计学显著的认知改善，支持性生物标志物发现包括神经毒性聚集蛋白减少、炎症减轻和神经元功能改善。这些结果支持了2025年4月启动关键性3期试验。

在AD/PD™ 2026大会上，Annovis Bio报告了正在进行的早期AD buntanetap 3期研究（NCT06709014）的入组进展。这项前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照试验目标入组760名参与者，覆盖美国83个研究中心。该试验采用双读数设计：6个月时评估症状改善效果，18个月时评估疾病修饰效果。

三、PMN310——抗Aβ寡聚体选择性抗体

PMN310是一种人源化IgG1单克隆抗体，选择性靶向毒性淀粉样蛋白-β寡聚体（AβO），同时避免结合淀粉样斑块。这一设计旨在保留抗寡聚体的生物活性，同时消除被认为驱动ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常）的斑块结合机制。PMN310于2025年7月获得FDA快速通道认定。

PRECISE-AD研究（NCT06750432）是一项随机、双盲、安慰剂对照的多剂量递增研究，在因AD导致的MCI或轻度AD患者中评估5、10和20 mg/kg静脉注射PMN310。2026年3月25日，ProMIS宣布PRECISE-AD在2025年12月完成入组，共纳入144名参与者，超出128人的目标12.5%。数据安全监查委员会（DSMB）审查了安全性数据，推荐推进至队列3（最高计划剂量水平，20 mg/kg），未发现安全性问题。迄今为止，未报告治疗相关的严重不良事件。六个月盲态安全性和生物标志物数据预计于2026年第三季度公布；顶线揭盲数据预计于2027年初获得。

PRECISE-AD的试验设计专门以95%置信度检测ARIA为功效目标，这意味着无论顶线疗效结果如何，该试验都将就ARIA问题给出确定性答案。如果PMN310在展示与斑块结合抗体相当或更优的生物活性的同时，产生显著更低的ARIA发生率，将验证新一代抗淀粉样蛋白抗体的设计原则。2026年第三季度的六个月盲态安全性和生物标志物读数将是该问题的首个数据点。

四、PrimeC——固定剂量复方制剂

PrimeC是一种新型缓释口服制剂，包含两种FDA已批准药物的固定剂量组合（环丙沙星和塞来昔布）。该化合物靶向与神经退行性疾病相关的多种机制，包括神经元变性、炎症、铁积累和RNA调控受损。NeuroSense正在两个适应症中推进PrimeC：ALS（主打项目）和阿尔茨海默病。

2026年3月24日，NeuroSense披露预计在未来数周内报告其阿尔茨海默病研究的临床和生物标志物结果。公告中未提供试验标识符、样本量、终点结构、剂量信息或"未来数周"窗口内的具体时间表。PrimeC靶向神经元变性、炎症、铁积累和RNA调控受损，这种多机制方法与当前大多数AD开发项目所采用的淀粉样蛋白清除和tau靶向机制截然不同。如果AD数据显示有意义的临床或生物标志物信号，PrimeC将以机制差异化候选药物的身份进入开发讨论。

五、Blarcamesine——欧盟上市许可申请撤回

Blarcamesine是一种口服、每日一次的试验性sigma-1受体（SIGMAR1）和毒蕈碱受体调节剂，正在开发用于早期阿尔茨海默病。该化合物已完成AD的2a期和2b/3期临床试验，后者构成了Anavex向欧盟提交监管申请的基础。

2026年3月25日，Anavex宣布撤回其blarcamesine用于早期AD的欧盟上市许可申请，原因是EMA人用医药产品委员会（CHMP）反馈其无法发布积极意见。Anavex指出，其最初是在2023年10月EMA中小企业办公室的鼓励下提交申请的，因此CHMP的不同评估构成了一次实质性逆转。公司表示将考虑CHMP的建设性反馈，专注于额外数据和分析，并继续与监管机构保持接触。目前尚未提交对应的美国NDA。

CHMP拒绝发布积极意见对更广泛的神经退行性疾病领域具有重要信号意义——那些不依赖淀粉样蛋白或tau作为主要机制锚点的项目正面临日益严格的监管审查。SIGMAR1参与缺乏监管机构已验证的生物标志物足迹，而blarcamesine的2b/3期设计也未纳入类似于已获批抗淀粉样蛋白抗体（使用淀粉样蛋白PET/CSF）所采用的生物标志物驱动的富集策略。CHMP的反馈很可能反映了对观察到的临床信号是否可在机制上归因于SIGMAR1调节的质疑。对于新型机制CNS疗法的开发者而言，这一结果强化了在启动关键性研究之前，在试验设计中建立靶点参与与临床结局之间经过验证的生物标志物桥梁的战略重要性

六、EBD项目——TfR介导的脑递送增强

Acumen Pharmaceuticals是一家临床阶段生物制药公司，开发针对阿尔茨海默病的AβO选择性疗法。其主要临床资产sabirnetug（ACU193）是一种人源化单克隆抗体，目前处于2期（ALTITUDE-AD试验），选择性靶向毒性可溶性AβO。2025年7月，Acumen宣布与JCR Pharmaceuticals合作，开发增强脑递送（EBD™）项目，将AβO选择性抗体与JCR的J-Brain Cargo®血脑屏障穿透技术配对，通过转铁蛋白受体（TfR）介导的转胞吞作用促进CNS进入。

2026年3月16日，Acumen披露了其EBD开发候选药物的临床前数据，包括体外、体内小鼠和非人灵长类（NHP）结果。关键发现包括：（1）脑穿透：开发候选药物在给药后24小时，NHP脑内水平比天然抗体高14–40倍，Acumen称这一结果超出了其目标特征，且在体外和体内物种间结果一致且可预测。 NHP血液学数据显示无不良影响，表明贫血风险较低。这一发现直接回应了TfR靶向方法的标准安全性关切——转铁蛋白受体在红系祖细胞上表达，高亲和力TfR结合可导致剂量依赖性贫血。开发候选药物表现出良好的稳定性特征，兼容通过低容量装置进行皮下给药。与目前市场上静脉注射的抗淀粉样蛋白抗体相比，这在商业和患者便利性方面具有显著优势。

与数据披露同步，Acumen签订了证券购买协议，以每股3.30美元完成3575万美元的定向增发。该融资由现有投资者RA Capital Management领投，ADAR1 Capital Management、Sands Capital和一家大型未披露投资管理公司参与。募集资金主要用于推进EBD临床前开发，以支持提名领先临床候选分子。领先EBD候选药物的IND提交目标定于2027年年中。

EBD项目相对于sabirnetug本身的差异化完全在于脑暴露量：标准单克隆抗体以低于血清浓度0.1–0.5%的比例穿越血脑屏障，而带有J-Brain Cargo®的EBD候选药物在NHP中实现了显著更高的CNS水平。如果这一发现在人类中得以转化，可能允许在较低全身剂量下实现有效的靶点参与，或使血脑屏障通透性进一步受损的患者群体受益。Acumen管理层将该项目描述为抗淀粉样蛋白领域唯一将AβO靶向抗体与经过验证的TfR靶向技术配对的EBD方法。

七、BBB递送平台收购（Lunai Bioworks）

Lunai Bioworks是一家AI驱动的生命科学公司，通过集成机器学习、临床数据和体内验证平台推进药物发现，聚焦CNS疾病和肿瘤学。2026年3月26日，Lunai宣布以2000万美元战略交易从Clemann Group, SAS收购血脑屏障递送平台和CNS阿尔茨海默病药物资产。

收购的平台采用前药化学：化合物以非活性形式穿越血脑屏障，在脑内特异性激活，靶向与神经系统疾病广泛相关的乙酰胆碱酯酶调节通路。Lunai将此次收购定性为其AI驱动的靶点识别能力与经过验证的CNS递送机制的结合，用于其阿尔茨海默病管线。

来源：药渡

加入读者交流群：

联 系 我 们 ：wbfsh@staff.weibo.com