破局复发，长效稳控：伊尼妥单抗联合长春瑞滨二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌多发淋巴结转移，PFS超34个月

*仅供医学专业人士阅读参考

伊尼妥单抗联合长春瑞滨为一例经规范新辅助、术后强化抗HER2治疗后短期复发，且无法耐受T-DM1的HER2阳性晚期乳腺癌患者带来快速深度缓解，PFS已超34个月且仍在持续获益中。

随着抗HER2药物不断丰富，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗已逐步发展为多线序贯、机制互补的综合管理模式。对于既往已完整经历曲妥珠单抗辅助治疗、TKI强化辅助治疗，复发后又在一线治疗中因严重血液学毒性无法耐受抗体药物偶联物（ADC）治疗的患者，二线治疗如何在保证抗肿瘤活性的同时兼顾安全性与长期可持续性，是临床实践中亟待解决的重要问题。

在此背景下，医学界肿瘤频道特邀重庆大学附属肿瘤医院唐显军教授对重庆大学附属肿瘤医院刘美医生分享的一例HER2阳性晚期乳腺癌病例进行深度点评，以期为临床个体化治疗决策提供参考。

亮点抢先看

• 高危初诊，肿瘤负荷大：患者初诊左乳肿块约6.5×6.0cm，左腋窝扪及3.0×2.5cm肿大融合淋巴结；穿刺病理示ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、Ki-67（80%+），临床分期cT3N2M0 ⅢA期，属高危初诊人群。

• 规范强化治疗后仍短期复发：先后规范接受TCbHP新辅助治疗6周期、左乳癌改良根治术、术后辅助放疗、HP双靶治疗1年及奈拉替尼强化辅助治疗9个月，但无病生存期（DFS）仅1年5个月即出现胸壁及多发淋巴结转移。

• 一线T-DM1因严重血液学毒性被迫终止：T-DM1治疗2周期后疗效评价为SD，但患者出现Ⅲ度中性粒细胞减少及Ⅳ度血小板减少，无法耐受，遂终止治疗。

• 二线伊尼妥单抗联合长春瑞滨快速起效、长程获益：2023年10月起接受伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗，靶病灶由基线20.2mm依次缩小至4周期后10.1mm、8周期后4.4mm并维持至末次复查（2026年8月），安全性可管可控，目前PFS已达34个月且仍在持续获益中。

病例情况：规范强化抗HER2治疗后短期复发，伊尼妥单抗联合长春瑞滨二线治疗实现超34个月持续缓解

基本信息

• 患者女性，60岁，已绝经，无基础疾病。因“发现左乳肿块半年”就诊，既往史无特殊。

• 查体：左乳可触及一大小约6.5×6.0cm肿块，质地硬，边界欠清，活动度差，无波动感，皮肤未见水肿及橘皮样改变；右侧乳房查体阴性。左侧腋窝扪及3.0×2.5cm肿大淋巴结，质硬、融合；右侧腋窝、双侧内乳区及双锁骨上未触及肿大淋巴结。

既往诊疗经过

2021年9月行左乳肿块穿刺活检，病理示左乳浸润性癌，非特殊类型，肿瘤分级Ⅲ级。免疫组化：ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、Ki-67（80%+）；左腋窝淋巴结穿刺查见癌细胞。诊断为左乳癌cT3N2M0 ⅢA期 HER2型。

2021年9月起予TCbHP方案新辅助治疗，共6周期。

2022年2月行左乳癌改良根治术。术后病理示肿块大小1.6×1.5×1.2cm，浸润性癌，非特殊类型，WHO Ⅱ级，部分为导管原位癌，可见脉管内癌栓，MP分级3级，基底及四周切缘净；左腋窝淋巴结5/14枚见转移。免疫组化：ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、Ki-67（40%+）。诊断为左乳癌ypT1N2M0 HER2型（初诊分期cT3N2M0 ⅢA期）。

2022年3月起行术后辅助放疗，此后接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（HP）双靶治疗1年，并予奈拉替尼强化辅助治疗至2023年7月，累计用药9个月。

2023年7月（术后1年5个月），患者因发现左胸壁结节1个月就诊。颈部及胸部CT示双侧锁骨上区、双侧腋窝、纵隔及肺门淋巴结肿大，考虑转移可能；头颅MRI、骨扫描、CT及彩超检查未见其他病灶。

左胸壁肿物及右侧锁骨上淋巴结穿刺活检见癌组织，结合病史及免疫组化考虑乳腺来源浸润性癌，ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、Ki-67约60%；多基因检测提示PIK3CA基因第9外显子错义突变c.1633G>A（p.E545K），突变频率1.83%。临床诊断为左乳癌术后伴胸壁、多发淋巴结转移。

2023年7月起予恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗，2周期后疗效评价为疾病稳定（SD），但患者出现Ⅲ度中性粒细胞减少及Ⅳ度血小板减少，无法耐受，遂终止治疗。

治疗经过与疗效评估：

• 经多学科团队（MDT）讨论，2023年10月起，患者接受伊尼妥单抗联合长春瑞滨二线治疗。依据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），以纵隔淋巴结为靶病灶（基线短径20.2mm），双侧锁骨上、双侧腋窝、纵隔及肺门多发淋巴结为非靶病灶。

• 治疗4周期后复查，靶病灶（纵隔淋巴结）由基线20.2mm缩小至10.1mm；8周期后进一步缩小至4.4mm，双侧锁骨上区等非靶病灶同步明显退缩。自2024年4月起，靶病灶缩小至4mm，末次复查（2026年8月）为4.1mm，至今仍在持续维持。

• 治疗过程中患者出现Ⅰ-Ⅱ度中性粒细胞减少、Ⅰ级体重减轻及Ⅰ级乏力，未因不良反应中断治疗，总体安全性可控。截至末次随访，患者二线无进展生存期（PFS）已达34个月，目前治疗仍在继续。

图1 靶病灶（纵隔淋巴结）治疗前后CT对比：基线短径20.2mm，4周期后10.1mm，8周期后4.4mm

图2 非靶病灶（双侧锁骨上区、双侧腋窝等淋巴结）治疗前后CT对比：8周期后明显退缩

图3 末次复查（2026年8月）靶病灶维持缓解

专家点评

本例患者为HER2阳性乳腺癌，初诊时左乳肿块达6.5×6.0cm，左腋窝淋巴结肿大融合，免疫组化提示ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、Ki-67（80%+），临床分期cT3N2M0 ⅢA期，属于肿瘤负荷大、增殖高度活跃、复发风险高的初诊人群。患者既往接受了TCbHP方案新辅助治疗6周期及左乳癌改良根治术，术后病理虽达到MP分级3级、基底及四周切缘净，但左腋窝淋巴结仍有5/14枚转移，提示其对含双靶的新辅助治疗应答并不充分；此后患者又完成辅助放疗、HP双靶治疗1年及奈拉替尼强化辅助治疗9个月。奈拉替尼延长辅助已被证实可降低HER2阳性早期乳腺癌的复发风险[1]，而本例在规范完成上述强化治疗后1年5个月即出现胸壁及多发淋巴结转移，复发灶Ki-67仍达约60%，且检出PIK3CA第9外显子c.1633G>A（p.E545K）错义突变。该位点为PIK3CA经典激活突变，可通过持续活化PI3K/AKT通路削弱抗HER2治疗应答，既往研究亦显示，PIK3CA突变患者接受曲妥珠单抗治疗后的无病生存期明显短于野生型患者[2]。综合上述特征，本例属于经多模式抗HER2治疗后仍快速进展的高危、难治人群。

进入晚期二线治疗阶段后，对于此类既往抗HER2治疗充分暴露、且对化疗耐受性有限的患者，方案的选择尤为关键。HP双靶治疗已成为HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准[3]，本例患者在辅助阶段即已完成HP双靶1年的充分暴露，复发后重复同类单抗联合的增量获益有限，一线治疗选择了T-DM1。然而患者T-DM1治疗2周期后疗效评价仅为SD，并出现Ⅲ度中性粒细胞减少及Ⅳ度血小板减少。EMILIA研究确立了T-DM1在曲妥珠单抗及紫杉类经治人群中的标准地位[4]，而血小板减少正是该药最具特征性的剂量限制性毒性。经多学科团队讨论后，患者于2023年10月起接受伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗，4周期后靶病灶（纵隔淋巴结）即由基线20.2mm缩小至10.1mm，8周期后进一步缩小至4.4mm，双侧锁骨上区等非靶病灶同步明显退缩，自2024年4月起靶病灶维持于约4mm，末次复查为4.1mm，二线PFS已达34个月且目前仍在继续用药，证实伊尼妥单抗联合治疗方案成功助力患者实现了由治疗不耐受向长程疾病控制的转化，也为临床决策提供了重要参考。

从作用机制来看，伊尼妥单抗是我国首个自主研发的抗HER2单克隆抗体，其Fab段与曲妥珠单抗相同，对HER2的抗原结合活性与下游信号通路阻断能力得以完整保留；经Fc段重链恒定区第359位、361位氨基酸修饰后，其介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力进一步增强，体外研究显示ADCC活性约为曲妥珠单抗的1.11倍[5]。对于本例充分暴露于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及奈拉替尼的患者，将单抗更换为伊尼妥单抗，可在不引入新的毒性靶点的前提下继续维持HER2通路阻断。与之联合的长春瑞滨通过干扰微管聚合抑制肿瘤细胞有丝分裂，本例患者复发前已暴露紫杉类，后续选用了不同机制的化疗药物，两者联合用药为患者长期治疗留出了空间。

从循证证据来看，伊尼妥单抗联合长春瑞滨的获益已在高级别临床研究中得到验证。由国内学者牵头开展的多中心、随机对照Ⅲ期HOPES研究，在315例既往接受过化疗、且化疗线数不超过三线的的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，结果显示，伊尼妥单抗联合长春瑞滨组的中位PFS达39.1周，较长春瑞滨单药组的14.0周显著延长，疾病进展或死亡风险下降76%（HR=0.24，95% CI：0.16~0.36，P<0.0001）；在缓解深度上，伊尼妥单抗联合长春瑞滨组客观缓解率（ORR）为46.7%、疾病控制率（DCR）为79.72%，分别高于长春瑞滨单药组的18.45%与45.63%[6]。安全性方面，伊尼妥单抗联合长春瑞滨组未出现症状性心脏毒性事件，整体上可管可控，这为本例在ADC类药物不耐受后换用伊尼妥单抗联合长春瑞滨提供了高级别循证支持。

亚组分析提示，伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗的一线亚组中位PFS为11.1个月，二线及以上人群为7.4个月，说明在治疗线数更早的阶段介入，患者的PFS获益更为充分[5]。本例患者在复发转移后一线治疗不耐受的情况下，于二线接受伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗，靶病灶迅速深度缓解并在长程维持中持续获益，二线PFS已达34个月，提示对于此类ADC治疗不耐受的患者，以伊尼妥单抗为基础的方案仍可带来长期获益。

真实世界数据则进一步提供了更贴近临床实际的佐证。一项多中心回顾性研究纳入500例既往接受过曲妥珠单抗的患者，其中30.4%曾接受HP双靶治疗，入组时中位治疗线数已达三线，在此背景下以伊尼妥单抗为基础的方案仍取得8.0个月的中位PFS，ORR与DCR分别为28.6%与89.2%[7]。另一项针对90例HER2阳性转移性乳腺癌的真实世界研究中，以伊尼妥单抗为基础方案的中位PFS为12.0个月，ORR与DCR分别为46.6%与92.2%，长春瑞滨是该组最常联合的化疗药物[8]。上述证据共同表明，即便患者已经历曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等多线暴露，以伊尼妥单抗为基础的联合治疗依然可以复现稳定的抗肿瘤活性，这与本例的情况相互印证。

在疗效之外，治疗能否长期持续，是晚期乳腺癌全程管理中不可回避的另一重考量。在本例长达34个月的二线治疗过程中，患者仅出现Ⅰ-Ⅱ度中性粒细胞减少及Ⅰ级体重减轻、乏力等轻度不良反应，未因不良反应中断或调整治疗，亦未见心脏毒性表现，说明该方案在长期管理中的可持续性良好，证实该方案不仅具备良好的抗肿瘤活性，也具有良好的长期治疗耐受性，是HER2阳性晚期乳腺癌重要的治疗方案。

在指南层面，2026版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》对抗HER2单抗（H/P）的范畴作出明确界定，涵盖我国已上市的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及其生物类似药、皮下制剂以及伊尼妥单抗，伊尼妥单抗成为指南认可的核心抗HER2药物之一[9]。伊尼妥单抗已于2020年6月经国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应证为与化疗联合，用于既往接受过至少一个化疗方案的HER2阳性转移性乳腺癌患者；该药同时被纳入CSCO乳腺癌诊疗指南等国内权威指南，已成为HER2阳性晚期乳腺癌的重要治疗选择。

总体而言，本例患者在规范新辅助、术后强化抗HER2治疗后短期内即出现多发淋巴结转移，一线接受T-DM1治疗又因严重血液学毒性被迫终止，二线接受伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗后迎来转机，靶病灶迅速深度缓解并长期稳定，PFS已超过34个月且仍在获益中，实现了从治疗不耐受向长期疾病控制的转化。这一病例提示，对于既往抗HER2治疗充分暴露、且对ADC类药物耐受性有限的复发转移患者，伊尼妥单抗联合长春瑞滨兼顾了疗效与安全性，也为国产原研抗HER2创新药物在复杂经治人群中的应用积累了具有实践意义的临床经验，同时，如果患者在伊尼妥单抗治疗期间再次出现复发或进展，后续治疗方案如何选择与排布，也是临床需要进一步探索和讨论的问题。

点评专家

唐显军 教授

• 重庆大学附属肿瘤医院乳腺中心副主任，副主任医师

• 重庆市乳腺癌晚期专委会副主任委员

• 重庆市中西医结合学会乳腺疾病专委会常务委员

• 重庆市医药生物技术协会乳腺癌防治专委会委员

• 重庆市医学会急诊医学青年委员会委员

• 重庆市中西医结合专委会委员

• 长期从事晚期乳腺癌的诊断和治疗

• 擅长肿瘤的快速诊断以及肿瘤急诊及内科合并症的综合救治

病例提供专家

刘美 教授

• 重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心副主任医师

• 重庆市中西医结合学会中西医结合基础与应用专业委员会委员

• 从事乳腺肿瘤内科的临床和科研工作，擅长乳腺癌的综合治疗

• 主持重庆市自然科学基金面上项目一项，主持并结题厅局级课题一项，参与省部级科研项目多项

• 以第一作者、通讯作者发表SCI论文9篇

• 主编科普书籍《关爱乳腺愈她新生》,参编肿瘤防治科普丛书《乳腺肿瘤》

参考文献：

[1]Martin M, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(12): 1688-1700.

[2]Cizkova M, et al. Outcome impact of PIK3CA mutations in HER2-positive breast cancer patients treated with trastuzumab[J]. Br J Cancer, 2013, 108(9): 1807-1809.

[3]Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(4): 519-530.

[4]Verma S, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 367(19): 1783-1791.

[5]Wang T, et al. Efficacy and safety of inetetamab in combination with chemotherapy as first-line treatment of HER2-positive metastatic breast cancer: a subgroup analysis in the HOPES study[J]. Transl Breast Cancer Res, 2022, 3: 15.

[6]边莉, 等. 重组抗HER2人源化单克隆抗体联合长春瑞滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌随机对照Ⅲ期临床研究[J]. 中华医学杂志, 2020, 100(30): 2351-2357.

[7]Duan Y, et al. Real-world efficacy and safety of inetetamab-based therapy in HER2-positive metastatic breast cancer patients with prior exposure to trastuzumab[J]. Front Oncol, 2025, 15: 1496371.

[8]Chen L, et al. Inetetamab-based regimens for patients with HER2-positive metastatic breast cancer: a real-world retrospective study[J]. Breast Cancer (Dove Med Press), 2025, 17: 1427-1437.

[9]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2026[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2026.

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