西湖大学最新Cell论文：邹贻龙/杨丹开发全新体内铁死亡诱导剂，驱动线粒体铁死亡，抑制肿瘤生长

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

铁死亡（ferroptosis）被认为是多种癌症中的一个脆弱环节，但目前在体内有效诱导铁死亡的方法，仍十分有限。

2026 年 10 月 15 日，西湖大学邹贻龙团队与杨丹团队合作（潘子健、黄铭堃、路阳、为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Mitochondria-targeted tetraoxanes initiate lipid peroxidation to drive ferroptosis and tumor suppression 的研究论文。

该研究绕过了传统的靶向抗铁死亡蛋白 GPX4 和 FSP1 的策略，提出了脂质过氧化代谢启动剂（MILPO），开发出了两种四氧杂环化合物——WMK-1和WMK-2，作为第一代线粒体 MILPO，可绕过细胞的铁死亡防御机制，触发一种独特的“线粒体铁死亡”亚通路，并在多种体内模型中表现出显著的生物可利用性抗肿瘤活性。

铁死亡（ferroptosis）是一种由脂质过氧化驱动的可传播的细胞死亡方式，有望成为有效清除癌细胞及其他致病细胞状态的有前景策略。目前，体内铁死亡研究受限于缺乏可在宿主生物中有效诱导铁死亡的通用工具。无论是原理验证还是临床应用，都迫切需要一种具有体内活性的有效铁死亡诱导剂（FIN）。

目前，已有多种途径可在培养细胞中实现铁死亡的药理诱导，其中包括使用靶向关键抗细胞死亡蛋白（例如 GPX4、System Xc-）的小分子化合物。在这些化合物中，靶向 System Xc- 的 IKE 表现出体内活性，但其作为抗癌药物的进一步临床开发受到脱靶效应及疗效不持久的限制。同时，全身性抑制 GPX4 在宿主动物中的急性和慢性毒性特征以及其对抗肿瘤免疫的干扰作用，导致其是否能够作为癌症治疗中合格且安全的治疗靶点仍有待验证。另一方面，使用 GPX4 抑制剂治疗癌症时的一个相关问题是，多不饱和脂肪酸（PUFA）脂质组的可塑性可导致铁死亡逃逸，因此，需要发展互补性的铁死亡诱导策略。

通过靶向保护细胞免受铁死亡损伤的蛋白质来诱导肿瘤细胞铁死亡，存在一个概念性缺陷——这些蛋白质大多在各种组织中广泛表达，且无任何一种具有肿瘤特异性。

因此，研究团队尝试另辟蹊径，在目前广泛应用的蛋白靶向策略之外，通过引入脂质过氧化代谢启动剂（MILPO）以直接诱导铁死亡。研究团队认为，有效的 MILPO 应满足以下标准——化学活性强（能够高效诱导脂质过氧化物生成）；功能特异性强（其活性局限于特定的膜区室，可在有效位点提升局部自由基浓度，避免随机扩散）；以及可诱导激活（可通过内源性代谢环境中的化学物质进行活化，从而实现可控的细胞死亡诱导）。

基于上述推理及广泛的构效关系（SAR）研究，研究团队鉴定出两种 1,2,4,5-四氧杂环衍生物——一种季铵类 1,2,4,5-四氧杂环化合物（“WMK-1”）和一种三苯基膦（TPP）基团修饰的 1,2,4,5-四氧杂环化合物（“WMK-2”）——作为人类癌细胞中有效的全新的铁死亡诱导剂（FIN）。

WMK 化合物诱导的细胞毒性符合铁死亡的三个操作性标准：依赖 Fe²⁺、可被亲脂性自由基捕获抗氧化剂挽救，以及膜脂质过氧化物的积累。以 WMK-1 为代表，其选择性主要定位于靶细胞的线粒体，在线粒体膜上产生碳中心自由基，引发脂质过氧化物生成及随后蛋白质损伤，进而损害细胞呼吸功能，细胞最终因膜破裂和胞质泄漏而死亡。

与经典的 GPX4 抑制剂诱导的铁死亡不同，WMK-1 诱导了一条“线粒体铁死亡”亚通路，该通路无需以抑制 GPX4 为前提条件，其可被亲脂性自由基捕获抗氧化剂挽救，对 ACSL4 的干扰及长链多不饱和脂肪酰基（PUFA）补充具有较低敏感性，并且能够逃逸视黄醇介导的铁死亡保护作用。相反，WMK-1 诱导的细胞死亡需要不稳定的 Fe²⁺，并可被 α-硫辛酸选择性抑制，后者是一种内源性的、存在于线粒体中的抗氧化剂。

更重要的是，WMK-1/2 具有良好的生物利用度，在多种癌症模型中通过诱导铁死亡显著抑制了肿瘤生长，并增强免疫检查点阻断（ICB）疗法的抗肿瘤效果。

该研究的核心发现：

• 四氧杂环烷类似物可作为膜脂质过氧化代谢启动剂；

• WMK-1 的激活依赖于线粒体中的 Fe²⁺，并诱导铁死亡型细胞死亡；

• WMK-1 诱导的“线粒体铁死亡”表现出独特的代谢和遗传依赖性；

• WMK-1 在体内具有广泛的抗癌活性，并能增强抗肿瘤免疫。

综上所述，该研究开发了两个具有强效铁死亡诱导剂（FIN）活性和抗肿瘤作用的脂质过氧化代谢启动剂（MILPO）小分子，提供了一种无需靶向蛋白的代谢性铁死亡诱导策略，有望为体内铁死亡生物学研究及癌症等疾病的治疗开辟广阔前景。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.040