Adv Sci｜压力一大就焦虑心慌？广西大学李珣团队揭示GnIH在应激与焦虑的神经内分泌环路中扮演新角色

一次考试、一场争吵、一次高温暴晒，都会让人心跳加快、手心出汗、坐立难安，这是身体在急性应激时迅速调动战斗或逃跑反应，由蓝斑（LC）-交感-肾上腺髓质（SAM）轴释放去甲肾上腺素（NE）完成。但不同的人对同样压力的反应程度差别很大，有些会过度焦虑。是什么分子能放大这种急性应激反应，甚至推动焦虑行为的产生？

2026年10月11日，广西大学李珣团队在 《Advanced Science》上发表研究“Gonadotropin-Inhibitory Hormone (GnIH) and Its Receptor GPR147 Mediates Acute Stress-Induced Activation of the Locus Coeruleus-SAM Axis”。

该研究发现下丘脑神经肽 GnIH（RFRP‑3）及其受体 GPR147 在小鼠蓝斑-交感-肾上腺髓质轴中与去甲肾上腺素共定位、共储存，急性应激（束缚、热、LPS）激活该系统；给予 GnIH 可增强急性应激反应、激活 LC‑SAM 轴并加重焦虑样行为，而 GnIH 或 GPR147 敲除则减弱上述反应。机制上 GnIH 经 GPR147 促进 NE 的合成、转运与释放，提示靶向 GnIH/GPR147 或可干预病理性应激反应。

关键词：急性应激 | 焦虑样行为 | 促性腺激素抑制激素（GnIH） | 蓝斑‑交感‑肾上腺髓质（LC‑SAM）轴 | 交感神经递质

核心亮点速览

• GnIH/GPR147系统存在于LC-SAM轴，与去甲肾上腺素共定位、共储存
  

• 急性应激激活该系统，上调血清GnIH与NE
  

• GnIH通过GPR147促进NE合成、转运与释放，放大应激反应、加重焦虑

• GnIH敲除、GPR147敲除或RF9干预均可逆转表型

急性应激激活GnIH系统

免疫荧光显示， GnIH 与 GPR147 分布于脑干蓝斑、胸腰段脊髓侧角及肾上腺髓质。

束缚、热应激与 LPS 三种急性应激模型均显著升高血清 NE、肾上腺素与 GnIH 浓度，而 CORT 未明显改变；LC 及肾上腺的 GnIH、GPR147、TH（NE 合成限速酶）、PNMT 免疫反应与 mRNA 在应激后升高。

光遗传激活 LC 去甲肾上腺素能神经元，可同时增加 LC 中 TH⁺与 GnIH⁺神经元及血清 GnIH、NE 浓度，提示 GnIH 随 NE 活性依赖释放。急性腹腔注射 GnIH 升高小鼠焦虑指数，表现为旷场与高架十字迷宫中央区回避、活动减少、理毛增多，明暗箱暗箱停留时间延长，并改变血清神经递质代谢（NE、犬尿喹啉酸升高等）。

因此，三种急性应激均升高血清GnIH与NE；GnIH随NE活性依赖释放；外源GnIH升高焦虑指数。

敲除 GnIH/GPR147，应激反应减弱

腹腔注射 GnIH 显著升高血清 CORT、NE 与肾上腺素，且未改变脑脊液 GnIH（提示外周给药不跨血脑屏障）；在 LC 上调 TH、胆碱乙酰转移酶与 VMAT2 表达，在肾上腺上调 TH、PNMT 并下调 NET。肾上腺 RNA‑seq 鉴定 128 个差异基因，主要富集于 IL‑17、MAPK 与 NF‑κB 通路。

束缚应激下，GnIH 敲除小鼠的焦虑行为减弱、血清 NE 与肾上腺素低于野生型，LC 与肾上腺中 TH、VMAT2 等表达下调；GPR147 敲除同样降低 NE、肾上腺素水平及 TH 等表达，但焦虑表型变化较弱，提示两者作用存在差异。

因此，GnIH外周给药通过GPR147上调NE合成/转运；GnIH敲除显著减弱应激反应，GPR147敲除作用稍弱。

GnIH如何调控NE释放？

免疫电镜显示，肾上腺髓质嗜铬细胞中 GnIH 定位于含 NE 颗粒附近，GnIH 与 GPR147 分别与 TH、PNMT、NPY 共标；PRV 逆向示踪进一步证明，蓝斑与脊髓存在 GnIH 阳性投射神经元。

肾上腺外植体实验中，生理浓度 GnIH 显著升高培养上清 NE 并上调 Dbh、NET、VMAT2、SNAP25 表达，而 GPR147 拮抗剂 RF9 或 GPR147 敲除可抑制该效应。脑室或蓝斑内注射 GnIH 同样升高血清 NE / 肾上腺素并激活 LC‑SAM 轴；交感神经切除后，脑室 GnIH 诱导的 NE 升高与 LC‑SAM 轴激活被阻断。

因此，GnIH与NE共储存；GnIH经GPR147促进NE释放；交感神经完整性是中枢GnIH效应的必要条件。

总结全文

本研究首次系统证明，LC-SAM 轴上存在 GnIH/GPR147 系统，与去甲肾上腺素共定位、共储存。急性应激可激活该系统，上调血清 GnIH 与 NE。中枢或外周 GnIH 通过 GPR147 促进 NE 合成、转运与释放，放大急性应激反应，加重焦虑样行为；GnIH 敲除、GPR147 敲除或 RF9 干预均可逆转表型。

这项工作完善了急性应激 - 焦虑的神经内分泌环路，为病理性应激、应激相关焦虑、心血管应激损伤、应激性不孕提供全新靶点。

小编寄语：

生活里总有让人手心出汗、心跳加速的瞬间，那是身体在急性应激下快速动员的结果。这项研究让我们看到，一个原本以调控繁殖著称的分子 GnIH，也会在这种应急反应里搭把手，帮去甲肾上腺素把信号放大，甚至让焦虑更明显。有意思的是，把它的基因或受体敲掉，小鼠面对压力时反而更淡定。因此，靶向 GnIH/GPR147 系统（如 GPR147 拮抗剂 RF9）可减轻急性应激诱导的焦虑样行为，为应激相关焦虑、心血管疾病等病理及应激性不孕的干预提供新靶点。

https://doi.org/10.1002/advs.202518996