可溶性MAdCAM-1作为转移性肾细胞癌生物标志物

*仅供医学专业人士阅读参考

sMAdCAM-1或成mRCC肠道菌群相关免疫抑制的无创预警标志物。

转移性肾细胞癌（mRCC）的治疗已进入免疫检查点抑制剂（ICI）与抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合或序贯应用的时代，但原发与继发耐药仍是制约长期生存的核心难题。近年来，肠道菌群作为跨瘤种免疫治疗疗效的关键调节因素受到广泛关注，菌群失调可通过破坏肠道免疫屏障促进免疫抑制，进而削弱ICI与TKI的临床获益。然而，如何在治疗前便捷、准确地识别存在菌群相关免疫抑制的mRCC患者，仍是临床亟待解决的痛点。可溶性MAdCAM-1（sMAdCAM-1）作为一种反映回肠内皮MAdCAM-1表达状态的循环生物标志物，为无创评估肠道免疫检查点功能提供了新思路。本文基于三项独立队列共1,051例患者的研究证据[1]，系统解读sMAdCAM-1在mRCC预后评估及微生物群靶向干预指导中的潜在价值。

研究背景与意义

尽管癌症免疫治疗彻底改变了肿瘤患者的临床管理，耐药仍是主要挑战。过去十年间，肠道菌群已成为跨瘤种免疫治疗及TKI疗效的关键调节因素。研究表明，在ICI首次给药前后使用广谱抗生素，会对多种癌症类型患者的应答率和生存产生不利影响。多种因素（包括某些合并用药、慢性炎症性疾病及癌症本身）可导致微生物谱偏离健康肠道共生状态，即肠道菌群失调。值得注意的是，在启动纳武利尤单抗前既往暴露于TKI也可改变肠道菌群组成，可能影响后续免疫治疗疗效。

肠道菌群失调与癌症免疫治疗耐药之间的因果关系已在临床前模型和概念验证临床试验中得到证实。旨在恢复有益菌群的干预措施，如粪菌移植或口服益生菌丁酸梭菌CBM 588，已取得令人鼓舞的结果。评估基线肠道菌群失调最全面的方法依赖于粪便宏基因组测序（MGS）。揭示抗生素介导免疫抑制效应的机制，促成了循环生物标志物sMAdCAM-1的发现。Enterocloster菌属的相对过度优势提示回肠固有层和肠系膜淋巴结高内皮微静脉中MAdCAM-1下调，导致表达α4β7受体的亲肠性IL-17产生性免疫抑制性T细胞迁移并归巢至肿瘤。MAdCAM-1可脱落入血，sMAdCAM-1水平反映回肠MAdCAM-1表达。低sMAdCAM-1水平与三个独立队列中一线治疗后接受ICI方案治疗的癌症患者较差的预后相关。

本研究探讨sMAdCAM-1水平是否可作为与mRCC患者ICI和/或TKI耐药相关的免疫抑制性微生物群的生物标志物，调查了JAVELIN Renal 101、SURF和NIVOREN三个独立mRCC患者队列中基线和治疗中sMAdCAM-1水平的分布及生物学意义。

研究方法概述

研究使用Luminex法在两个独立健康志愿者队列中测量sMAdCAM-1水平：美国WELCOME队列（75例）和比利时FLEMENGHO队列（49例）。训练队列为III期随机JAVELIN Renal 101试验中有可用血浆样本的患者，共603例，多数为男性（74%），中位年龄61岁，中位随访18.9个月。验证队列包括SURF（170例）和NIVOREN（278例）两项前瞻性II期试验。

研究采用Contal和O'Quigley法基于训练队列总生存（OS）确定最佳cut-off值为180 ng/ml（第25百分位数）。采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型比较sMAdCAM-1高、低组的无进展生存（PFS）和OS。在NIVOREN队列中进行多变量Cox回归分析，调整抗生素使用和IMDC等临床变量。此外，研究对ONCOBIOTICS研究中RCC患者的粪便样本进行MGS，分析低sMAdCAM-1水平与肠道菌群失调的潜在关联。

主要研究结果

mRCC患者与健康对照中sMAdCAM-1的分布

健康志愿者中，WELCOME和FLEMENGHO队列sMAdCAM-1中位浓度分别为196和178 ng/ml，两组间无显著差异。所有健康志愿者合并后sMAdCAM-1中位值为187 ng/ml。JAVELIN Renal 101试验中，阿维鲁单抗联合阿昔替尼组和舒尼替尼组基线sMAdCAM-1中位值分别为234和238 ng/ml。SURF和NIVOREN试验中，sMAdCAM-1中位值分别为169和139 ng/ml。难治性mRCC患者基线sMAdCAM-1水平低于一线治疗患者和健康志愿者。低sMAdCAM-1水平（<180 ng/ml）患者在IMDC差风险组中的比例高于favorable或中危组（阿维鲁单抗联合阿昔替尼组P=0.0003，舒尼替尼组P<0.0001）。与此一致，sMAdCAM-1水平与主要循环炎性细胞因子IL-6和IL-8相关（分别为P<0.001和P=0.010）。这些发现提示低sMAdCAM-1水平可能与晚期mRCC和不良预后相关。

低sMAdCAM-1水平与训练队列生存期缩短相关

基于全人群OS结局确定最佳cut-off值为180 ng/ml。限制性立方样条和残差图进一步证实sMAdCAM-1水平与OS呈非线性关系。总体而言，sMAdCAM-1水平较高（>180 ng/ml）的患者PFS（中位13.9个月 vs 8.4个月，P<0.01）和OS（中位未达到 vs 24.6个月；18个月OS率84.2% vs 68.1%，P<0.01）均改善。调整IMDC风险组后，这些关联仍显著。高sMAdCAM-1水平的生存优势独立于研究分组：阿维鲁单抗联合阿昔替尼组中位PFS为18.0个月（vs 8.7个月），18个月OS率为85.2%（vs 75.6%）；舒尼替尼组中位PFS为11.1个月（vs 6.9个月），18个月OS率为83.2%（vs 58.6%）。纳入IMDC+sMAdCAM-1的预后模型在18个月时的曲线下面积（AUC）较单纯IMDC模型显著改善（0.72 vs 0.68，P=0.01）。研究结论为sMAdCAM-1<180 ng/ml是一线治疗mRCC患者的负向预后生物标志物，与全身治疗无关。

低sMAdCAM-1水平与验证队列OS缩短相关

验证队列中，SURF和NIVOREN队列sMAdCAM-1<180 ng/ml的患者比例分别为59%和76%。低sMAdCAM-1组ECOG≥2（P=0.04）和IMDC差风险组（P<0.01）比例更高。在NIVOREN队列中，这些患者入组时骨转移部位更多（P=0.002）。SURF和NIVOREN队列中位随访分别为34个月和21.8个月。sMAdCAM-1水平较高者OS有数值优势：SURF队列未达到（vs 50个月，P=0.0565），NIVOREN队列未达到（vs 18.8个月，P=0.0004）。然而，sMAdCAM-1水平在两个队列中均未显著影响PFS。NIVOREN队列多变量Cox回归分析显示，低基线sMAdCAM-1水平与纳武利尤单抗治疗患者较差的OS独立相关，风险比（HR）为2.11（95%CI 1.27-3.49）。即使调整抗生素使用或IMDC等其他相关临床变量后，sMAdCAM-1低于此阈值的患者死亡风险仍为较高水平者的两倍。值得注意的是，既往抗生素使用显示较差的预后趋势（HR=1.44，95%CI 0.90-2.31），但未达到统计学显著性。此外，sMAdCAM-1与抗生素使用之间的交互作用无显著性（P=0.1005），表明sMAdCAM-1的预后价值与患者抗生素暴露史无关。

免疫治疗提高sMAdCAM-1水平

研究进一步分析了JAVELIN Renal 101试验中TKI单药或TKI联合ICI以及NIVOREN试验中ICI单药治疗期间sMAdCAM-1的动态演变。治疗12周后，舒尼替尼组循环sMAdCAM-1水平从中位234降至213 ng/ml（P=0.0021），而阿维鲁单抗联合阿昔替尼组从238升至270 ng/ml（P<0.0001）。后者在NIVOREN验证队列治疗24周后得到证实（P<0.001）。研究还注意到疾病进展时sMAdCAM-1水平下降（P=0.035）。此外，JAVELIN Renal 101试验两组中sMAdCAM-1动态不同（P<0.001）：舒尼替尼组17.6%的患者在治疗前两个周期后sMAdCAM-1水平持续低于阈值，而ICI联合治疗组为7.5%；阿维鲁单抗联合阿昔替尼组高达16.9%的患者在治疗开始后sMAdCAM-1水平恢复正常，而舒尼替尼组为4.9%；舒尼替尼组14.4%的患者sMAdCAM-1水平下降，而阿维鲁单抗联合阿昔替尼组为5.3%。持续低sMAdCAM-1水平在JAVELIN Renal 101试验中转化为较差的PFS和OS，与治疗分组无关。研究结论为基线和治疗两个周期后低sMAdCAM-1水平是mRCC患者的负向预后生物标志物，与治疗方案无关。

肠道菌群组成与sMAdCAM-1水平的关联

为探究低sMAdCAM-1水平与肠道菌群失调的潜在关联，研究对ONCOBIOTICS研究中RCC患者的粪便样本进行MGS。在37例TKI治疗患者中，观察到微生物多样性降低的趋势，反映为治疗后Shannon指数值下降（P=0.08）。TKI治疗诱导免疫抑制性Enterocloster菌属相对过度生长，这是抗生素、癌症进展或回肠MAdCAM-1下调所致肠道菌群失调的典型特征。这种转变与免疫原性分类群耗竭同时发生。相反，ICI治疗患者中，应答者表现为E. citroniae、Clostridium leptum和Ruminococcus torques的进行性丢失，而无应答者则丢失免疫原性共生菌。

研究在188例NSCLC患者中证实低sMAdCAM-1与微生物多样性降低相关（丰富度P=0.04；Shannon指数P=0.05）。线性判别分析进一步突出低sMAdCAM-1患者中耐受原性Enterocloster spp.富集（Enterocloster SGB14313，P=0.005）。在ONCOBIOME荟萃队列中，使用物种互作组（SIG）比值，发现不同Enterocloster物种最能区分SIG1计数≥9与<9的个体。在mRCC队列（n=174）中，高SIG1共生菌计数患者OS较差（P=0.030）。sMAdCAM-1与SIG1丰度之间呈弱但显著的负相关（P=0.02）。一致地，sMAdCAM-1与Enterocloster SGB14313丰度在多个队列中呈负相关（mRCC ρ=-0.28，P=0.052；膀胱癌ρ=-0.21，P=0.099；NSCLC ρ=-0.15，P=0.049）。总之，这些发现提示sMAdCAM-1可作为与ICI应答相关的特定肠道菌群特征的替代标志物，尤其反映免疫抑制性Enterocloster属优势。

讨论与启示

mRCC临床管理需要功能性生物标志物以预测和/或规避当前ICI方案的耐药。本研究表明，肠道免疫检查点MAdCAM-1可能为个体化治疗提供信息。在大型多中心随机JAVELIN Renal 101试验以及两项额外前瞻性II期验证队列中，基线sMAdCAM-1水平低于180 ng/ml与OS降低相关。有趣的是，训练队列中定义的最佳cut-off值与两个健康志愿者队列的中位值相当。此外，治疗两个周期后sMAdCAM-1水平持续低于180 ng/ml与不良预后相关。在包含抗生素使用的多变量分析中，sMAdCAM-1仍是ICI治疗的独立预后生物标志物，超越IMDC风险评分。

MAdCAM-1在固有层、肠系膜淋巴结和派尔集合淋巴结的高内皮微静脉中组成性表达，可在炎症期间上调并以尚不清楚的条件脱落入血浆。回肠内皮MAdCAM-1在广谱抗生素或肿瘤进展后的小鼠和患者肠道菌群失调期间下调。然而，使用健康微生物群或特定共生菌株进行粪菌移植可恢复回肠内皮细胞表面的MAdCAM-1表达。此外，研究组最近表明，低sMAdCAM-1水平与粪便Akkermansia物种缺失的组合可识别对免疫化疗耐药的转移性结直肠癌患者亚组。值得注意的是，本研究表明TKI治疗与免疫抑制性Enterocloster属种群过度生长相关，这一发现在ICI无应答者和诊断为慢性炎症性疾病的个体中也可观察到。这些发现提示低sMAdCAM-1水平的mRCC患者可能从以微生物群为中心的干预中获益，在某些RCC队列中这一比例可高达76%。

结语与展望

总之，这些发现支持mRCC管理的范式转变，强调需要生物标志物指导的临床试验，研究旨在增强标准ICI治疗疗效的微生物群靶向干预。未来研究方向包括：开展前瞻性临床试验验证sMAdCAM-1作为微生物群靶向干预指导工具的效用；探索sMAdCAM-1与Akkermansia等特定共生菌联合作为生物标志物组合的价值；研究sMAdCAM-1动态变化在治疗监测中的作用；以及在不同瘤种和治疗的当代背景下进一步验证sMAdCAM-1的预后价值。

参考文献：

[1] Alves Costa Silva C, et al. Soluble MAdCAM-1 as a biomarker in metastatic renal cell carcinoma. Nat Med. 2026 Feb;32(2):671-681.

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。