CLDN18.2：胃癌靶向治疗的新星——从生物学基础到临床转化

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一种高度限制于胃黏膜分化的紧密连接蛋白——CLDN18.2，凭借其独特的表达谱和持续暴露的抗原表位，成为精准医疗领域最具潜力的新兴靶点之一。

胃癌是全球癌症相关死亡的第三大常见原因，尽管手术、化疗及放疗等传统治疗手段不断进步，但晚期胃癌患者的预后仍然严峻，尤其是伴有多发转移者。近年来，以HER2为靶点的曲妥珠单抗开启了胃癌靶向治疗的新时代，免疫检查点抑制剂也展现出一定前景，然而，由于肿瘤异质性强、靶点表达有限及耐药问题频现，临床中仍缺乏普适性的高效治疗策略。寻找更特异、更稳定的分子靶点，成为该领域亟待突破的核心问题。

在这一背景下，Claudin 18.2（CLDN18.2）作为一种紧密连接蛋白的特定亚型，因其在正常组织中仅限于胃黏膜分化上皮细胞表达，而在多种恶性肿瘤中异常激活和暴露，迅速引起了研究者的关注。基于此，该综述[1]系统梳理了CLDN18.2的分子结构、生理功能、在胃癌中的异常表达及其调控机制，并重点评述了靶向该分子的多种治疗策略，包括单克隆抗体、双特异性抗体以及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的临床前和临床研究进展，旨在为胃癌的精准治疗提供理论依据和实践参考。

CLDN18.2的分子特征与选择性表达

CLDN18基因位于3号染色体长臂，通过选择性启动子和可变剪接产生两种亚型：CLDN18.1和CLDN18.2，二者在N端胞外区存在69个氨基酸的差异，决定了其抗原特异性和组织分布的根本不同。CLDN18.2的表达受P1b启动子调控，并依赖CREB转录因子的结合，而DNA甲基化则严格抑制其在非胃组织中的异位表达。正常生理条件下，CLDN18.2仅见于分化的胃壁细胞，参与构成紧密连接，发挥“栅栏”和“屏障”双重功能，保护胃黏膜免受高浓度胃酸的损伤。

图1. CLDN18.2在胃癌细胞中的结构、表达及作用机制

胃癌中CLDN18.2的异常表达及临床病理关联

在恶性转化过程中，胃上皮细胞极性丧失，原本定位于紧密连接的CLDN18.2表位暴露于细胞表面，为抗体介导的免疫攻击提供了理想靶点。与正常组织相比，胃癌组织中CLDN18.2的表达常出现下调，但并未完全消失，且在转移灶中仍保持一定阳性率。一项纳入510例胃癌患者的研究显示，约29.4%的原发灶呈高膜表达，转移灶阳性率为34.1%。不同研究间的阳性率差异较大，范围从14%至87%不等，主要源于检测抗体、截断值及入组人群的异质性。值得注意的是，弥漫型胃癌及EBV相关胃癌更常呈现高CLDN18.2表达，而肠型胃癌则相对较低，这提示其表达模式与肿瘤的分子亚型密切相关。

调控CLDN18.2表达的复杂信号网络

CLDN18.2的表达受多种信号通路精细调控。PMA可通过激活PKC及ERK/MAPK通路，增强AP-1转录因子与CLDN18.2启动子区顺式元件的结合，从而上调其转录活性。此外，Wnt/β-catenin、HIPPO/YAP1及PI3K/AKT等致癌通路也参与CLDN18.2介导的细胞增殖、抗凋亡及转移调控。其中PI3K/AKT轴的激活不仅促进胃癌细胞存活，还与微血管密度增加和VEGF表达升高相关，提示其在促进肿瘤血管生成中的潜在作用。此外，HER2信号通路异常可影响CLDN18.2的膜定位，而miR-1303和miR-767等非编码RNA则通过直接结合其3‘-UTR负向调控CLDN18.2表达，构成了复杂的转录后调控网络。

靶向CLDN18.2的多模态治疗策略

在明确CLDN18.2作为胃癌理想靶点的生物学基础上，针对该分子的治疗干预手段已发展为涵盖多种作用机制的系统性策略。

单克隆抗体作为最早进入临床的靶向形式，其核心机制在于通过特异性识别CLDN18.2胞外表位，借助抗体Fc段介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），利用NK细胞和补体系统间接清除肿瘤细胞；新一代工程化抗体进一步通过Fc区定点突变增强对活化性Fc受体的亲和力，或采用小型化单域抗体结构提升实体瘤组织的穿透深度。双特异性抗体代表了免疫重定向的升级策略，其机制涵盖多种模式：同时靶向CLDN18.2与CD3的双抗作为T细胞衔接器，能够在不受主要组织相容性复合体限制下直接激活T细胞介导的肿瘤杀伤；

靶向CLDN18.2与CD47的双抗则通过阻断CD47介导的抗吞噬信号，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬清除；而靶向CLDN18.2与PD-L1的组合则在提供靶向锚定的同时实现局部免疫检查点阻断，多重机制协同提升抗肿瘤免疫应答的广度。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）作为活体细胞药物，其机制突破在于将抗体的抗原识别功能与T细胞的胞内信号激活域在基因层面融合，使改造后的T细胞能够不依赖经典抗原呈递路径直接识别并裂解CLDN18.2阳性肿瘤细胞。

抗体药物偶联物（ADC）则代表了一条独立于宿主免疫系统杀伤的路径：利用CLDN18.2抗体的靶向性将高活性细胞毒载荷精准递送至肿瘤局部，经受体介导的内吞及溶酶体裂解释放有效载荷，实现定向化疗杀伤。这四类策略机制互补——免疫依赖性清除与细胞毒性直接杀伤并存、被动免疫招募与主动免疫衔接协同——为针对CLDN18.2阳性胃癌的阶梯化和个体化治疗布局提供了充分的生物学依据。

总结

CLDN18.2凭借其高度胃特异性表达模式和癌变过程中的表位暴露特性，已成为胃癌精准治疗领域最有前景的靶点之一。现有证据表明，靶向CLDN18.2的单克隆抗体联合化疗可明确改善特定患者的生存预后；抗体药物偶联物通过靶向递送细胞毒性载荷实现定向杀伤，同样在临床研究中显示出抗肿瘤活性；而双特异性抗体和CAR-T等新型策略则在难治/复发人群中展现出初步疗效。然而，该领域仍面临多重挑战：不同研究间CLDN18.2阳性判读标准尚未统一，患者间表达差异显著；治疗相关胃肠道毒性需优化管理；此外，靶向药物原发及获得性耐药的机制尚不明确。未来研究应致力于标准化检测流程，探索联合治疗策略（如联合免疫检查点抑制剂或HER2靶向药物），并扩大适应证至其他CLDN18.2阳性实体瘤。这些工作的推进，将有助于进一步明确CLDN18.2在胃癌个体化治疗中的真实价值。

参考文献：

[1] Poniewierska-Baran A,et al. Claudin18.2 as a Promising Therapeutic Target in Gastric Cancer. Cells. 2025 Aug 19;14(16):1285.

审批编号：CN-196908 有效期至：2027-10-12
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