Nat Biomed Eng | 古槿团队提出SpatialZoomer：像“变焦显微镜”一样提取空间组学的多尺度特征

生命组织的空间结构与功能具有显著的多尺度特征。正如使用显微镜观察组织，既需要放大局部辨识细节，也需要拉远视野把握整体，理解组织的结构与功能同样需要跨越不同空间尺度：从单个细胞的分子状态，到相邻细胞形成的局部微结构（niche），再到细胞群体有序组织构成的空间域（domain）等。近年来发展的单细胞及亚细胞分辨率空间转录组技术，能够同时获取细胞的分子信息与空间位置，为研究细胞的分子特征、形态特征及空间组织模式提供了新的机遇。然而，现有分析方法大多聚焦于预设尺度下的细胞分型、微环境识别或空间域划分等特定任务，尚未充分利用空间尺度变化轴提供的信息。

近日，清华大学自动化系古槿团队在NatureBiomedical Engineering在线发表题为SpatialZoomer: multi-scale feature analysis of spatial transcriptomics的研究论文。研究团队提出了面向单细胞或亚细胞分辨率空间组学数据的多尺度特征提取方法SpatialZoomer，将空间尺度作为新的分析维度，基于谱图信号处理技术，高效提取从单细胞、局部微结构到组织空间域等多尺度空间特征，以数据驱动的方式自动识别关键尺度，为系统解析复杂组织的空间组织模式提供了新工具。

基于图信号处理提取多尺度空间特征

SpatialZoomer首先基于细胞的空间位置构建近邻图，将降维后的分子特征作为图节点信号，利用一组具有不同尺度参数的热核低通滤波器，同时提取多尺度空间特征。在谱域中，热核以指数衰减的方式抑制高频分量，随着尺度参数的增大，平滑程度逐渐增强；在空间域中，该过程等价于图信号以热扩散方式沿边传播，使节点融合来自更大范围的邻域信息。此处“图频率”描述相邻细胞间信号的变化快慢，“尺度”则控制信号整合的空间范围。

基于“具有生物学意义的空间结构通常在一定尺度范围内保持稳定”的假设，SpatialZoomer进一步利用动态规划算法，将跨尺度相似性图沿对角线划分为多个内部相似性较高的连续区块，并选取各区块的中心（“代表性尺度”）和起点（“转折尺度”）作为关键尺度。最后，基于关键尺度下的滤波信号，采用K-means与Leiden相结合的两步聚类策略，利用K-means的计算效率与Leiden对复杂聚类结构的适应能力，实现不同尺度下的空间结构识别。SpatialZoomer支持无监督探索，主要有三种应用场景，包括在特定尺度下识别具有生物学意义的信号、沿尺度轴识别具有空间信息依赖的细胞亚型，以及结合多尺度信息揭示复杂的组织结构。

图1 | SpatialZoomer计算框架与典型下游应用。

在特定尺度下揭示疾病进展相关信号

在涵盖三个疾病进展阶段的阿尔茨海默病模型及同期野生型对照小鼠脑数据中，疾病进展相关信号在单细胞及较小尺度下难以辨识，但在尺度6.0时显现，并随着尺度增大进一步在中晚期疾病样本中富集。该信号主要分布于大脑皮层L5/L6区域，伴随小胶质细胞的激活及形态变化。这一结果表明，SpatialZoomer通过沿空间尺度轴系统扫描，能够捕捉在特定尺度下才得以识别、容易被固定尺度分析忽略的生物学信号。

图2 | SpatialZoomer在特定空间尺度下识别阿尔茨海默病进展相关信号

沿尺度轴识别空间信息依赖的细胞亚型

随着尺度增大，细胞的分子特征逐步整合更广范围的空间邻域信息，使原始分子特征空间中难以区分的细胞亚型逐渐分离。针对原始信号空间中识别的细胞群，SpatialZoomer计算其在不同尺度下UMAP空间中的分布方差，构建方差–尺度曲线，并通过拟合斜率量化各细胞群对空间上下文的依赖程度，据此排序。随后针对空间依赖性较强的细胞群，利用肘点法确定细胞亚型明显分离的关键尺度，并通过密度峰值聚类自适应识别细胞亚型。

在检测377个基因的肺癌Xenium数据中，SpatialZoomer在尺度4.5下识别出肺泡与间质巨噬细胞亚型；在检测5,101个基因的卵巢癌Xenium数据中，于尺度6.5识别出两类癌相关成纤维细胞（CAF）亚型。这些亚型在基因表达、空间分布、邻域细胞组成及细胞形态等方面均表现出差异。通过引入空间尺度轴，SpatialZoomer能够增强原始分子表征中难以辨识的细胞异质性，提升了肿瘤内细胞状态解析的分辨率。

联合多尺度特征揭示肿瘤应激-增殖-EMT三层组织结构

在宫颈癌数据中，SpatialZoomer联合分析单细胞尺度（尺度0）与微结构尺度（尺度6.0）的特征，揭示了多层管腔样结构：基质和免疫细胞位于中心，周围肿瘤细胞由内向外依次呈现应激、增殖和上皮–间质转化样（EMT-like）状态，并具有不同的分子程序与形态特征。进一步分析发现，三个代表性区域具有保守的肿瘤核心微结构，而周围肿瘤实质区域尽管具有相似的肿瘤细胞亚型组成，却呈现出区域特异性的微结构组成与转录特征，提示肿瘤微结构异质性可能受到更大范围空间上下文的塑造。

图3 | SpatialZoomer联合多尺度分析揭示宫颈癌肿瘤细胞的三层组织结构与空间微结构异质性

准确性与效率兼顾，支持百万级细胞分析

在微结构（niche）和空间域（domain）识别任务中，SpatialZoomer的准确性与MENDER、CellCharter、BANKSY和STAGATE等前沿方法相当或更优。同时，充分发挥了信号处理的计算优势，兼具高计算效率与低硬件需求。研究团队在不同硬件环境下进行了测试，仅使用CPU，配备32 GB内存的笔记本电脑可在1小时内完成约80万个细胞、5K基因面板的Xenium数据分析；配备64 GB 内存的台式主机则可在约2小时内完成超过110万个细胞的多尺度分析。

SpatialZoomer提供易于安装的Python软件包及完善的教程，与Scanpy、Squidpy等主流分析工具兼容，可便捷地融入现有空间组学分析流程，为科研人员开展大规模空间组学多尺度分析提供了高效、易用且硬件门槛低的计算工具。

总之，SpatialZoomer 是一个基于谱图信号处理的无监督多尺度空间特征提取框架，兼具高计算效率与低硬件需求。该方法适用于单细胞及亚细胞分辨率的空间组学数据，尤其适合经过细胞分割的数据，已在Xenium、MERFISH、CosMx SMI、Visium HD和Stereo-seq 等平台的数据中得到验证。对于未分割的bin级数据，混合信号可能影响空间结构的识别；而传统多细胞分辨率的Visium数据则难以充分发挥其多尺度分析优势。SpatialZoomer所识别空间结构的生物学意义，仍需结合具体研究背景与下游分析进一步解读。

清华大学自动化系古槿副教授为论文通讯作者。课题组长期致力于生物信息学与机器学习方向的研究，针对生命遗传密码与复杂系统调控规律解析的关键难题，发展新的信息理论与智能技术，推动恶性肿瘤等重大疾病诊疗的精准化与个体化（详见G-Lab课题组主页http://lifeome.net/glab/jgu/）。

清华大学自动化系博士后李欣琪、博士生范雨晗为论文共同第一作者，韩越、黄静民、颜楠、陈泽禹、吴艳红和苗钰鑫也对本研究做出了重要贡献。清华大学张学工教授、侯琳副教授、北京大学陈则宇研究员和中国农业大学郭文博副教授提供了指导。特别感谢清华大学陆文凯研究员、蓝勋副教授分别在信号处理方法和生物学结果解读方面提供的宝贵建议。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01800-w

代码与教程：https://github.com/Li-Xinqi/SpatialZoomer

制版人： 十一

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