药物诱发的皮肤表现只知道药疹？这类皮肤不良反应务必识别！

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用药后突发皮疹紫癜，需警惕药物性血管炎。

撰文：蓝鲸晓虎

血管炎是指血管壁存在炎症性白细胞并伴有管壁结构的反应性损伤，可导致血流减少、血管阻塞，甚至血管永久性狭窄、形成动脉瘤（破裂）等。

药物诱发的血管炎（drug-induced vasculitis, DIV）定义为排除其他原因后由药物或毒素引起的血管炎。DIV通常表现为局限于皮肤血管的轻度自限性事件，常发生于用药后7~10d。据估计，药物诱导的皮肤反应中有10%~20%为血管炎[1]。全身性DIV仅发生在少数长期连续使用某种药物的患者身上，可累及肾脏、肺部和神经系统的中、大型血管，组织病理学表现为纤维蛋白样坏死的血管伴白细胞浸润[2]。

导致血管炎的药物众多，最常见的是抗生素、抗甲状腺药物、抗肿瘤药物及精神类药物等。临床中常见的DIV主要包括2种类型：免疫复合物介导的小血管炎及抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关血管炎。

DIV主要的治疗方法是立即停止使用相关药物，并根据临床表现进行详细检查及给予支持性治疗，通常临床症状会在停药后的几天到几周内自然消退。本文介绍一例因慢性深静脉血栓形成（DVT）改用达比加群治疗数日后发生的小血管炎。

病例探案

患者男，57岁，有溃疡性结肠炎病史和复发性深静脉血栓形成史，下腔静脉滤器置入术后。血管外科门诊行下肢彩超发现持续性DVT，随后将抗凝方案由华法林改为达比加群。服用达比加群酯后5天，患者因下肢刺痛、瘀点及可触及紫癜2d门诊就诊。

否认皮肤及血液病家族史，否认吸烟、饮酒史。过敏史：奥美拉唑和环丙沙星输液后出现荨麻疹，否认食物过敏史。

入院时体温36.7℃，脉搏68次/分，呼吸16次/分，氧饱和度98%， 血压124/70mmHg，BMI 31kg/m2。头面颈、胸、腹、神经系统查体无明显阳性结果。双下肢2度非凹陷性水肿，足背动脉搏动可触及。皮肤检查可触及紫癜和红色斑疹，累及下肢、腰背、臀部和双下臂向肘部延伸（图1A, B）。

图1：（A）患者双下肢近端弥漫性红紫色斑疹、丘疹；（B）下肢水肿伴双下肢远端出现深红、紫色薄丘疹[3]

皮肤活检示血管周围和间质中性粒细胞分布，伴核碎裂、纤维蛋白样坏死和红细胞外渗。我们还观察到相关的嗜酸性粒细胞和淋巴细胞（图2A, B）。直接免疫荧光结果阴性。

图2：（A）大腿钻取活检组织病理显示中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞聚集并累及血管伴有出血（原始放大×4）；（B）高倍镜下可见核碎裂的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞累及血管，符合白细胞碎裂性血管炎（原始放大×40，H&E）[3]

血常规示嗜酸性粒细胞增多0.59×109/L（正常：0.04~0.39），ESR 63mm/h（正常：0~15mm/h），CRP 2.0mg/dL（正常<0.5mg/dL），ANA 1∶160（正常<1∶80）。HIV、乙型和丙型肝炎血清学，血培养，补体，ANCA均为阴性；尿常规及管型检查均未见异常。

胸部X线检查未见异常。

考虑到该患者唯一使用的药物是华法林，且转为达比加群之前已服用5年余，因此除达比加群之外的DIV可能性较小。

根据美国风湿病学会标准，DIV的诊断标准如下：

（1）起病年龄>16岁；

（2）起病时用药；

（3）可触及紫癜；

（4）斑丘疹；

（5）活检可见小静脉和小动脉的组织学变化，伴有血管周围或血管外粒细胞积聚。

5项标准中满足3项时，诊断DIV特异性83.9%，敏感性71%，本例患者满足全部5项诊断标准。

鉴别诊断

其他小到中型血管炎，包括显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、冷球蛋白血症性血管炎、低补体血症性荨麻疹性血管炎，也需考虑，但根据临床和实验室检查结果，本例患者可排除，诊断为药物诱发的白细胞碎裂性血管炎。

治疗

停用达比加群，患者最初开始接受治疗依诺肝素钠1mg/kg，bid静脉给药，然后转为利伐沙班。对于LCV，患者开始接受每日40mg泼尼松（4周内逐渐减量）治疗，辅以外用0.5%氯倍他索乳膏治疗。

结局和随访

开始口服和外用激素后，患者的瘙痒、双下肢疼痛和红斑等症状在住院24~ 48 h内明显好转。出院后7日复诊时红斑消退，疼痛和肿胀改善，紫癜中度改善。出院后1个月，大腿前侧仍存在轻度紫癜，其他部位皮损完全消退。

血管炎的分类

2012年国际教堂山共识会议（CHCC）[4]修订的血管炎分类新命名方法将原发性血管炎按受累血管大小分为大、中、小血管炎3类；另外还包括单器官受累血管炎、变应性血管炎、系统疾病相关血管炎和可能病因血管炎4类。其中前5类的具体病种及ICD-10编码[5]如下：

图3：血管炎的分类及对应的ICD-10编码

白细胞碎裂性血管炎的病因有哪些？

白细胞碎裂性血管炎（LCV）是皮肤血管炎中最常见的类型。LCV是一组由多种因素（感染、药物及伴随的免疫损伤和疾病等）引起的以中性粒细胞浸润为主、以白细胞碎裂为特征的小血管性血管炎，主要侵犯皮肤小静脉。LCV是累及小血管的皮肤血管炎中最常见的类型，诱发因素包括以下几方面[6]：

①感染（约占15%~20%）

包括病毒（如甲、乙、丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒和流感病毒）、细菌（如溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、麻风杆菌、结核杆菌等）、白念珠菌、支原体、衣原体等。

②药物（约占10%~15%）

已报道100余种，包 括胰岛素、青霉素、磺胺、喹诺酮类药物、非甾体类抗炎药、避孕药、别嘌醇、抗肿瘤药、流感疫苗等。

③全身炎症性皮肤病（约占15%~20%）

包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、炎症性肠病等。

④恶性肿瘤（约占2%~5%）

如淋巴增生性疾病及内脏实质性肿瘤等。

⑤特发性（约占45%～55%）

LCV的治疗

LCV最常见的临床表现为可触及的紫癜，也可见荨麻疹、溃疡、斑块等，皮损发生部位频率最高为下肢（72.2%），其次为上肢（14.3%）。初期症状是关节痛、肌痛及皮疹，在出现症状初期及时诊断，尽早停用诱发药品，患者通常能够完全康复，但如果出现更严重的症状或停药较晚则可能需要使用免疫抑制剂进行治疗[6]。

糖皮质激素是治疗LCV的首选药物，病程较长的患者，初始治疗应选择低效糖皮质激素。甲氨喋呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤和环孢素 A 等免疫抑制剂常用于病情较重的病例，但疗程短于原发性血管炎，一般无需长期维持治疗[7]。

此外，抗组胺和非甾体类抗炎药对较轻的LCV有效，秋水仙碱、氨苯砜和磺胺吡啶对多数LCV有效，抗疟疾药可能对某些类型的LCV有效。

参考文献：

[1]Holder SM, Joy MS, Falk RJ. Cutaneous and systemic manifestations of drug-induced vasculitis. Ann Pharmacother. 2002;36(1):130-47.

[2]Guvenir H, Arikoglu T, Vezir E, Misirlioglu ED. Clinical Phenotypes of Severe Cutaneous Drug Hypersensitivity Reactions. Curr Pharm Des. 2019;25(36):3840-3854.

[3]An J, Garje R, Wanat KA, Leone JP. Dabigatran-related leukocytoclastic vasculitis. BMJ Case Rep. 2017;2017:bcr2016217423.

[4]Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013;65(1):1-11.

[5]卢彦冰. 血管炎的分类及ICD-10编码探讨[J]. 现代医院,2022,22(6):884-886,889.

[6]冉玉平,万慧颖. 皮肤血管炎的病因学[J]. 皮肤病与性病,2008,30(1):11-12.

[7]Radić M, Martinović Kaliterna D, Radić J. Drug-induced vasculitis: a clinical and pathological review. Neth J Med. 2012;70(1):12-7.

责任编辑：舒舒

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