4篇Cell长文+1篇评论 | 纵览人体体细胞变异全景

撰文 | 水王星

体细胞嵌合变异（somatic mosaicism），即个体从受精卵发育为成体的过程中，细胞不断获得的非遗传性突变，长期以来因其低频、分散且难以从参考基因组中被识别而处于研究盲区。据估算，人体每个细胞都携带数百至上千个体细胞突变，而它们对发育、衰老和疾病的贡献才刚刚开始被系统测量。随着长读长测序、单分子表观基因组技术以及超大规模人群队列等技术的发展，这些隐匿的变异可逐步纳入可测量、可解释的框架。

2026年10月15日，Cell集中发表了4篇研究论文与1篇Leading Edge评论，从肿瘤端粒到端粒基因组、二倍体表观基因组、46万人结构变异图谱到体细胞突变检测基准测试，多维度绘制了人类体细胞变异的全景图。其中，贝勒医学院Jacey R. Pridgen与Margaret A. Goodell撰写的评论Charting the silent variation within us重点评述了其中3篇SMaHT网络相关工作；而来自AstraZeneca团队的对英国生物银行（UK Biobank）的结构变异研究虽未被该评论直接提及，却从群体遗传学角度补充了结构变异对人类表型影响的关键维度。

一、端粒到端粒：癌症体细胞突变的完整图谱

华盛顿大学Andrew B. Stergachis团队联合SMaHT Assembly工作组，以黑色素瘤细胞系COLO829及其匹配的淋巴母细胞系COLO829BL为模型，利用PacBio HiFi与牛津纳米孔（Oxford Nanopore Technologies, ONT）长读长测序构建了接近端粒到端粒的二倍体个体特异性参考基因组（donor-specific assembly, DSA），并结合深度短读长（short-read）与长读长（long-read）测序，绘制了首个完整的癌症体细胞突变全景图。

研究团队从同一供者的成纤维细胞中构建了COLO829BL DSA（Contig N50达129–130 Mb，覆盖全部46条人类染色体），以此为参考对COLO829黑色素瘤细胞进行体细胞变异检测。结果发现，16% 的黑色素瘤体细胞单核苷酸变异（single nucleotide variant, SNV）位于GRCh38参考基因组之外的序列中，这些区域在以往基于短读长的研究中完全被忽略。卫星重复序列（satellite repeats）是UV相关体细胞突变的主要沉积区域，其sSNV密度较非重复元件高出约 3.8 倍；不同卫星亚类间差异可达5倍，其中αSat2与α-卫星高阶重复（higher-order repeat, HOR）的突变负荷最高，达6.1×10-³ sSNVs/bp，约为非重复元件的7.8倍。

更引人注目的是，着丝粒动粒结合区（centromeric kinetochore binding domains,CDs）是体细胞SNV、结构变异和非整倍体重排断裂的高发区域。COLO829的6条染色体非整倍体断裂全部定位于着丝粒周围区域，其中3条断裂点位于单个微同源序列处，呈现微同源介导的断裂诱导复制（microhomology-mediated break-induced replication, mmBIR）特征。在表观遗传层面，COLO829的CDs较匹配正常细胞增大了约51%，CpG甲基化模式发生大规模重塑，提示致癌过程中动粒结合区发生了表观遗传重编程。此外，通过端粒关联序列（telomere variant repeats,TVR）分析，研究精准定位了TERT启动子突变伴随的端粒缩短与体细胞序列介导的端粒延伸事件，揭示了肿瘤进化中端粒动态变化的单分子轨迹。

二、体细胞表观突变：为遗传决定论画上句号

同一团队（Andrew B. Stergachis、James T. Bennett、John P. Ray）开发了一种名为FIRE（Fiber-seq Inferred Regulatory Elements）的长读长单分子机器学习方法，能够沿着单个DNA分子同时解析染色质可及性、CpG甲基化和核小体定位，并通过遗传分相（genetic phasing）实现单倍体分辨率的二倍体表观基因组分析。FIRE克服了短读长方法在重复区域和复杂基因座的系统性偏倚。

在GM12878淋巴母细胞中，FIRE共鉴定出24,205个调控元件（错误发现率 false discovery rate, FDR < 5%），其中8.66%位于短读长测序技术难以解析的片段重复区域（segmental duplications, SDs）。FIRE峰与scATAC-seq、DNase-seq等短读长方法高度一致，但在CTCF结合位点和核小体占据上提供了更准确的定量信息。利用约20 kb长读长进行遗传分相，研究团队在全基因组范围内鉴定出1,231个常染色体FIRE峰呈现单倍体选择性染色质可及性（haplotype-selective chromatin accessibility,HSCA），即同一个体的父源与母源染色体之间染色质开放程度存在不对称差异。

其中，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）基因座是全基因组中 HSCA 位点最密集的区域，这种差异在CD8+ T细胞中尤为突出，尤其集中在HLA II类和III类区域，为免疫应答的遗传差异提供了染色质层面的机制解释。在X染色体失活（X chromosome inactivation, XCI）方面，女性两条X染色体中有一条会被整体沉默，但FIRE发现仍有部分基因从这条沉默的X上逃逸并保持转录活性，这些逃逸位点主要位于基因转录起始位点（transcription start site, TSS）附近。

最具概念冲击力的发现是：44%的HSCA元件并不包含任何遗传变异，而是由体细胞表观突变（somatic epimutations）所致。这些表观改变在细胞分裂中可稳定遗传（在淋巴母细胞系和黑色素瘤细胞系中均可复现），却无法由DNA序列预测。AlphaGenome 预测模型在不含遗传变异的 HSCA 位点（HSCA-noVar）上完全失效，证实了这些位点的染色质差异源于非序列依赖性的表观突变。作者据此提出，体细胞表观突变无法从DNA序列预测，却能在细胞分裂中稳定遗传，说明并非所有染色质状态都由基因组序列决定，这为长期以来“DNA序列决定一切”的观点补充了重要的非遗传维度。

三、46万人基因组的结构变异–表型关联图谱

AstraZeneca的Santosh S. Atanur与Slavé Petrovski团队对UK Biobank 467,152个全基因组测序数据进行了系统的结构变异（structural variant, SV, > 50 bp）分析，鉴定了约1,604,195个SV，并与13,322种二元性状、2,018种定量性状及49,736人血浆中的2,923种蛋白进行了全基因组关联研究（SV-phenome-wide association study, SV-PheWAS）和蛋白数量性状位点分析（SV-protein quantitative trait locus, SV-pQTL）。

该研究共鉴定了37,177个SV–性状关联。其中82.25%的SV位于以往基于微阵列或外显子测序的可检测范围之外，凸显了全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）在发现大型SV方面的不可替代性。罕见SV（等位基因频率 allele frequency, AF ≤ 1%）虽然在人群中少见，但对表型和血浆蛋白水平的影响远大于常见SV。以SV-pQTL为例，罕见SV对蛋白水平的平均影响幅度是常见SV的3.4倍，在顺式编码区（cis-CDS，即SV位于自身所调控基因的编码区内）更是高达6.6倍，说明罕见SV往往具有强烈的直接功能效应。在功能注释上，34.9%与性状相关的SV位于编码区、非翻译区（untranslated region, UTR）、启动子或增强子等已知功能基因组区域。研究进一步利用蛋白数量性状位点做孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析，从因果关系层面筛选疾病的潜在药物靶点。例如，CTSH（cathepsin H, 组织蛋白酶H）基因的一个罕见缺失与动脉粥样硬化性心脏病风险降低显著相关，提示抑制CTSH可能具有心血管保护作用；ADAMTS7也被识别为候选靶点。多族裔荟萃分析（multi-ancestry meta-analysis）还在非洲、南亚、东亚和萨米人群中鉴定了1,844个跨人群SV关联，揭示了结构变异对疾病风险的贡献存在人群差异。值得注意的是，该研究虽为本期Cell重点论文之一，却未被同期Pridgen与Goodell的评论直接讨论。它从大规模人群队列和药物研发角度，补充了体细胞嵌合之外的生殖系结构变异维度。

四、SMaHT网络体细胞突变检测的全面基准测试

作为SMaHT（Somatic Mosaicism across Human Tissues）网络的资源性论文，Mayo Clinic的Alexej Abyzov领衔的联盟开展了迄今为止最全面的体细胞突变检测基准测试。研究设计了四套互补的基准实验：HapMap细胞系混合物（已知嵌合比例的种系变异模拟）、COLO829细胞系混合物（癌症相关的体细胞变异）、成纤维细胞+诱导多能干细胞（发育嵌合与克隆结构），以及四名供者的六种正常组织（真实组织嵌合），覆盖了短读长Illumina、长读长PacBio HiFi与ONT、Duplex测序（CODEC、CompuGenome、NanoSeq等）、单细胞WGS（采用初级模板定向扩增primary template-directed amplification, PTA）、Fiber-seq等十余种技术平台，生成了超过1,000×短读长和100–400×长读长的数据资源。

核心发现可概括为“各有所长”：深度批量WGS（> 300×）适合检测早期发育突变和克隆扩增；Duplex测序能以极低错误率发现不依赖于克隆比例的罕见突变（变异等位基因频率 variant allele frequency, VAF 低至 0.1%–1%）；单细胞WGS（PTA）解析了细胞间突变共现关系和谱系异质性；而基于DSA的个性化参考基因组能将着丝粒、卫星重复等极端区域的突变检测敏感性大幅提升，在HapMap基准中，DSA参考将极端区域的SNV召回率从0.48提升至0.89。

研究还系统比较了GRCh38、CHM13、泛基因组（pangenome）及DSA四种参考序列对突变检测的影响，发现CHM13在着丝粒区域优于GRCh38，而DSA在个体特异性变异检测上优势最大。针对SV和可移动元件插入（mobile element insertions, MEIs），长读长平台在VAF<1%区域的召回率显著优于短读长，整合多种技术可将F1 score提升1.6倍。文末（Box 2）给出了针对SNV/indel、SV、MEI、单细胞及组装方法的最佳实践建议和性能指标参考，为领域提供了一份可操作的“路线图”。

评论视角与总结展望

Pridgen与Goodell在评论中指出，SMaHT计划的核心意义在于首次为“正常”体细胞嵌合建立了量化参照。在此之前，我们甚至不知道健康人体内到底携带多少体细胞变异、分布在什么频率范围，因而无法判断哪些变异属于正常衰老、哪些与疾病相关。同时，研究反复强调，能检测到的变异范围高度依赖于测序深度、技术平台和参考基因组的选择，不存在“一劳永逸”的检测方案。他们提出了四个开放性问题：（1）胚胎嵌合变异的长期表型影响如何？（2）不同组织中克隆扩展的分布模式及其选择机制是什么？（3）表观突变是否遵循选择规律，其不可见性是否限制了诊断应用？（4）体细胞嵌合在多大程度上驱动衰老和疾病？

综观这组工作，从单分子到群体队列，从肿瘤到正常组织，从遗传变异到表观突变，人类体细胞嵌合的“暗物质”正逐步被照亮。技术上，长读长测序、单分子表观基因组和个性化参考基因组（DSA）的组合拳正在突破短读长时代的观测盲区；概念上，体细胞表观突变的发现挑战了“DNA序列决定一切”的范式，而46万人SV图谱则将结构变异重新拉回了人类遗传学与药物研发的中心舞台。正如评论所言，我们离理解“作为人类意味着什么”，即每个细胞如何成为其独特的基因组，又近了一步。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.033

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.034

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.035

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.037

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.046

制版人： 十一

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