上海
撰文|一只鱼
体细胞突变在衰老过程中会逐渐积累，这一过程构成了衰老基因组不稳定的显著标志。热量限制（CR）是研究最充分的衰老干预措施之一，可以延长不同物种的寿命。虽然热量摄入和体细胞突变都与衰老相关，但二者之间的关系仍不清楚。
近日，来自纽约大学的Gilad D. Evrony研究团队在Cell上发表题为Caloric restriction modulates genome-wide somatic mutation in mice 的文章，发现在小鼠中，CR会降低肝脏、肾脏、肝细胞和小脑神经元的全基因组体细胞突变负荷。CR的效应在替换突变和插入/缺失突变中均可观察到，其效应因样本类型而异，并且CR降低了神秘的单碱基替换（SBS）突变过程SBS5的活性，而该过程产生了哺乳动物中的大多数突变。并且CR导致的突变负荷降低在转录不活跃区域最为显著。
研究人员首先对三种不同喂养方案（自由进食组（AL）；热量摄入比AL低30%且在黑暗周期开始时喂食（CR-night-2h）；热量摄入比AL低30%且均匀分配喂食（CR-spread））下的小鼠进行了NanoSeq分析。选择这两种CR方案是因为它们对寿命影响不同：CR-night-2h延长中位寿命35%，而CR-spread仅延长10%。分析发现在肝脏、肾脏和肝细胞样本中，AL小鼠的体细胞替换突变负荷显著高于CR小鼠，肝脏和肝细胞中indel负荷也显著降低。尽管两个CR喂养组中位寿命不同，但未检测到它们之间替换负荷的显著差异，提示CR诱导的寿命延长与基因组稳定性之间存在其他的机制。
接下来他们通过突变特征分析来研究CR对突变过程的影响。对于替换突变，他们将样本的突变谱拟合到普遍存在的COSMIC特征SBS1，同时提取其他特征。这产生了另一个替换特征SBSA，它与普遍存在的COSMIC特征SBS5高度相似。这两种特征SBSA/5占各样本类型和喂养组中大多数突变，而CR降低了所有四种样本类型中SBSA/5的负荷。
由于转录可以影响DNA突变和修复，接下来他们研究了CR对按转录活性分层的基因组区域中体细胞突变负荷的影响，对于每种样本类型，他们将基因组划分为六个区域：基因间区、未表达基因区域（Q0），以及表达基因区域分为四个表达四分位数（Q1–Q4；Q1，最低表达；Q4，最高表达）。然后他们量化了每个样本在其样本类型六个基因组区域中每个区域的体细胞突变负荷。令人惊讶的是，他们发现，在肝脏、肾脏和肝细胞中，CR降低体细胞替换突变的效应在基因间区和转录活性较低的区域最大，而在最高表达的Q3和Q4中基本不存在。最后，CR对不可及染色质区域的替换和indel负荷有显著影响，而在可及染色质区域未检测到效应。
总的来说，这项研究在全基因组水平上确立了CR降低衰老相关体细胞突变负荷的作用，发现CR对体细胞突变的效应在基因组中并非均匀分布，而是与转录活性呈正相关。这些发现揭示了饮食、衰老与基因组完整性之间的联系。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.08.013
制版人： 十一
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