上海
“止痛药，能不能‘指哪打哪’？”这是很多被阿片类药物副作用困扰的患者和医生的梦想。
阿片类药物镇痛效果强，但呼吸抑制、成瘾等副作用让医生又爱又怕。难点之一在于药物进入全身后难以只作用于需要的部位，也分不清镇痛和副作用究竟由哪些受体群产生。那么，能不能用一束光，像拧旋钮一样精确地调节阿片受体活性，只在需要时、需要的地方开启镇痛？
2026年10月15日，康奈尔大学威尔医学院Joshua Levitz教授团队（联合南加州大学Vsevolod Katritch、Cornelius Gati团队，宾夕法尼亚大学Dirk Trauner团队）在《Cell》上发表研究“An opioid efficacy switch for reversible optical control of analgesia”。
该研究开发了一种可逆光敏的吗啡烷类激动剂偶氮吗啡‑3（AM‑3），在光照下于低效能与高效能两种状态间可逆切换，实现对 μ 阿片受体（MOR）信号的光学调控；结构解析揭示其两种状态与 MOR:G 蛋白三聚体的不同结合模式及配体、受体、G 蛋白动力学；在小鼠多种疼痛模型中，AM‑3 因脑内蓄积有限且可被局部光照激活，实现对外周与脑内 MOR 驱动镇痛的精准可重复光控，并减少外周副作用。
结构指导设计与合成可逆光敏的阿片激动剂
研究基于 MOR 结构设计并合成一系列偶氮吗啡（azo‑morphine）光敏配体，其中 AM‑3 为光致变色 MOR 激动剂。
AM‑3 可在反式（trans，低效能）与顺式（cis，高效能）两种异构状态间可逆切换，随光照实现 MOR 信号的效能切换，体外证实其光控可重复、可逆。
解析两种状态的 MOR 结合模式与构象动力学
通过结构解析 cis‑AM‑3 与 trans‑AM‑3 与 MOR:G 蛋白异源三聚体的复合物，揭示两种状态呈现不同的配体结合模式，分别驱动独特的配体、受体与 G 蛋白构象动力学。
时间分辨研究进一步显示，两种状态引发 MOR 与 G 蛋白不同的构象变化与动力学特征，为 "效能切换" 提供了结构基础。
光控镇痛在动物模型中是否有效？
在小鼠中，AM‑3 可对外周与脑内 MOR 驱动的抗伤害性（镇痛）作用进行可逆、可重复的光学调控。
因 AM‑3 脑内蓄积有限、且可被局部光照定点激活，其在多种疼痛模型中促进镇痛的同时，相比全身性给药减少了副作用。
因此，AM-3的精准体现在两个层面——空间上（局部光照定点激活）和时间上（可逆、可重复切换），从而在保留镇痛效果的同时减少全身暴露带来的副作用。
总结全文
该研究开发可逆光敏阿片激动剂 AM‑3，通过光照在低、高效能状态间切换实现对 μ 阿片受体信号的光学调控；结构解析阐明两种状态不同的结合模式及配体 / 受体 / G 蛋白动力学；在多种疼痛模型中，AM‑3 利用有限的脑内蓄积与定点光照，实现对外周和中枢 MOR 镇痛的精准可重复光控，并减少副作用，为阿片类镇痛的精准给药提供新工具。
状态
光照条件
效能
效果
反式（trans）
默认/特定波长
低效能
弱镇痛
顺式（cis）
特定波长光照
高效能
强镇痛
与传统阿片类药物的对比
传统阿片类
AM-3
给药方式
全身给药
全身给药+局部光照
作用范围
全身MOR
局部MOR
副作用
呼吸抑制、成瘾等
减少外周副作用
可控性
不可逆
可逆、可重复
小编寄语：
提到阿片类止痛药，人们往往既渴望它的效力，又担心成瘾、呼吸抑制等风险。这项研究带来了一种精巧的想象，如果止痛分子能 "读懂" 光线，只在需要时、需要的地方开启镇痛，副作用也许就能大大减少。AM‑3 在外周限制与局部光照条件下，可在多种疼痛模型中可逆、可重复地实现镇痛并减少副作用，为未来开发低副作用、时空精准的镇痛策略提供概念验证。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.042
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