湖南
2024年2月，美国FDA加速批准首款TIL细胞治疗产品，让一项探索了近40年的抗癌技术迎来重要进展。
早在1988年，科学家就尝试从患者肿瘤中提取免疫细胞，经过培养后重新回输体内，并观察到部分患者的肿瘤缩小。
从最初20人的临床研究，到首款产品获批，TIL究竟经历了哪些关键突破？
1988年科学家从肿瘤中找到抗癌力量
TIL治疗的早期探索，与美国国家癌症研究所科学家史蒂文·罗森伯格团队密切相关。
研究人员发现，肿瘤组织中存在一些能够识别患者自身癌细胞的淋巴细胞。与直接从血液中获取免疫细胞不同，这些细胞已经进入肿瘤组织，其中一部分具备识别肿瘤抗原的能力。
研究团队尝试将它们提取出来，在实验室大量培养，再回输患者体内。1988年12月，《新英格兰医学杂志》发表了一项涉及20名转移性黑色素瘤患者的研究。
结果显示：
- 15名此前未接受白细胞介素-2治疗的患者中，9人出现客观肿瘤退缩，占60%。
- 5名此前接受该治疗但未获成功的患者中，2人出现肿瘤退缩，占40%。
患者同时接受了化疗预处理和白细胞介素-2治疗，因此这些结果来自联合治疗方案。这项研究首次提供了重要临床证据：患者自身肿瘤中的免疫细胞，经过体外扩增后，能够在部分患者体内发挥抗肿瘤作用。
细胞移植治疗诱导肿瘤微环境发生显著免疫重塑
不过，如何让回输细胞持续存活并发挥作用，仍是需要解决的问题。
2002年：让免疫细胞更好地发挥作用
早期TIL治疗面临一个难题：即使在实验室培养出大量免疫细胞，回输后也需要适合生存和扩增的环境。
2002年，罗森伯格团队在《科学》发表研究，提出了重要的改进思路。研究人员在T细胞回输前，通过化疗减少患者体内原有的部分淋巴细胞。
为什么要这样做？因为免疫细胞之间会竞争生存空间和促进生长的信号。减少部分原有淋巴细胞，有助于为回输的T细胞创造更有利的环境。
这项研究涉及13名转移性黑色素瘤患者。研究人员观察到，部分回输的抗肿瘤T细胞能够在体内大量扩增并持续存在，同时伴随肿瘤退缩。
这一发现推动TIL治疗从关注“培养多少细胞”，进一步转向关注“细胞回输后能否持续发挥作用”。
此后，治疗前预处理、细胞扩增和临床管理方案不断完善。
2024年：首款TIL疗法获得FDA批准
2024年2月16日，美国FDA加速批准首款TIL细胞治疗产品lifileucel，商品名Amtagvi。该产品用于符合条件、既往接受过相关治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。
FDA公布的关键研究数据显示：73名接受推荐剂量范围治疗的患者中，23人获得完全或部分缓解，客观缓解率达到31.5%。
客观缓解指肿瘤按照临床标准明显缩小或达到完全缓解，并不等于治愈。
这一批准标志着TIL在特定实体瘤中实现了获批应用。经过数十年发展，TIL治疗已形成包括肿瘤取材、细胞扩增、质量检测、冻存运输及临床回输在内的规范流程。
其中，肿瘤组织质量和细胞制备能力，是影响TIL产品生产的重要因素。这也让两种存储技术受到关注：
- 肿瘤组织存储：保存符合条件的肿瘤组织，为后续研究或细胞制备保留材料。
- TIL细胞存储：保存经过分离处理的TIL细胞，关注复苏后的细胞活率、扩增能力及功能。
两者的保存对象与技术要求不同，未来能否用于临床，还需要符合相应的医学和监管条件。
从黑色素瘤走向更多实体瘤研究
如今，TIL研究正在向宫颈癌、肺癌等更多实体瘤拓展，细胞培养、冻存复苏及质量控制技术也在持续进步。
TIL近40年的发展说明，细胞治疗不仅需要找到具有抗癌能力的免疫细胞，还需要成熟的细胞制备技术和规范的临床管理。
随着相关技术不断完善，TIL有望在更多实体瘤研究中发挥价值。
参考资料
1.DOI: 10.1056/NEJM198812223192527.
2.DOI: 10.1126/science.1076514.
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