FDA批准首款乙肝功能性治愈新药，中国数据最提气

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10 月 20 日，一条消息我盯了很久。

美国 FDA 批准了一款名为Hibsago（贝普若韦生，Bepirovirsen）的注射剂上市。它是第一款获得FDA批准用于慢性乙型肝炎的反义寡核苷酸（ASO）药物，也是第一支真正把“功能性治愈”写进适应证的乙肝药。

这个案例我追了很多年。从早期的二期研究，到今年 5 月 28 日《新英格兰医学杂志》刊出由广东省肝脏疾病研究所、南方医科大学南方医院侯金林教授担任第一及通讯作者的全球三期数据，再到 8 月 24 日它率先在日本获批，一直到今天 FDA 跟上。

有人问：不就是多了个药吗，至于这么高兴？

至于。因为这一步跨过去的，不是“又一个抗病毒药”，而是三十年来乙肝治疗的底层逻辑——我们从“长期压制”，终于走到了“有限疗程、停药不反弹”。

并且，这一次跑在最前面的那群里，有自己的身影。

01

它不是“根治”，是“功能性治愈”

Hibsago做到的，严格讲叫“功能性治愈”（functional cure），在临床上也叫临床治愈。定义很啰嗦，但每个字都不能省：先完成 24 周、每周一次的皮下注射，其间原有的核苷（酸）类药物继续吃；到第 48 周把全部乙肝药停掉；再过 24 周，也就是第 72 周，血液里既查不到乙肝表面抗原（HBsAg），也查不到HBV DNA。

关键是那句“停药之后仍然查不到”。这才叫治愈，而不是“吃药期间被摁住”。

但它不等于“彻底治愈”（sterilizing cure）。肝细胞核里那个叫cccDNA的东西还在，只是不再转录、不再作乱了。

不过在临床上，这两者的差距没有字面上那么大。一组数据最能说明问题：5 年肝癌发生率，未接受抗病毒治疗的慢乙肝患者约为 14.9%，接受抗病毒治疗的约为 10.7%，而实现功能性治愈的患者，降到 0.6%~1.88%。

这是看得见的两个数量级差异。

所以不必纠结“功能”两个字。对患者来说，这是有可能摆脱“每天一粒药”的一天。

乙肝病毒结构示意图。图源：Pearson Scott Foresman.

02

cccDNA：藏在细胞核里的那座印刷厂

要理解这个药为什么了不起，得先理解乙肝病毒有多难缠。

20 世纪 60 年代中期，Baruch Blumberg在一份澳大利亚原住民的血清里发现了一种奇怪的抗原，后来我们知道那就是乙肝病毒的表面抗原，他也因此获得了1976年的诺贝尔生理学或医学奖。可从“发现病毒”到“治得了病毒”，中间隔了整整六十年。

难在哪里？

难在它不按常理出牌。乙肝病毒进入肝细胞后，会把自己那段松弛环状DNA送进细胞核，改造成一种共价闭合环状DNA，也就是cccDNA。cccDNA会拉上宿主细胞的组蛋白，盘成一个“微染色体”（minichromosome），稳稳当当地住下来。它自带的DNA不多，却能借用宿主的一切，像一座微型印刷厂，日复一日地印着“表面抗原”传单。

过去三十年我们依赖的核苷（酸）类似物，干的是“把接传单的人抓走”——它抑制逆转录酶，让病毒无法合成新的DNA，血液里测不到病毒。但印刷机还在转，传单还在发。所以停药就复燃，所以往往需要长期甚至终身服药。

而且，这些传单本身是有毒的。大量的表面抗原会把免疫系统的眼睛糊住，让负责清除病毒的 T 细胞陷入“耗竭”状态，认不出被感染的细胞。

病毒不是躲起来让你找不到。而是它会伪装，让你看不见。

HBV复制周期与cccDNA行程。图源：Graham Beards at English Wikipedia.

03

不去拆印刷厂，先烧图纸：ASO的思路

cccDNA这座印刷厂太难拆。于是有人换了个问法：既然拆不掉，能不能先把图纸烧了？

病毒要“印出传单”，中间必须经过一步——把DNA转录成RNA。这条RNA就是图纸。只要把图纸降解掉，印刷机就算还在，也印不出东西来。

反义寡核苷酸（ASO）干的正是这件事。它是一段人工合成的短核酸，按碱基互补配对的原则，精准找到HBV的RNA转录本贴上去，然后招来细胞里本来就有的一把剪刀——核糖核酸酶H（RNase H），把这条RNA一刀两断。

贝普若韦生是一个 20 个碱基长的分子，用的是经典的5-10-5 gapmer结构：中间10个DNA碱基负责召唤 RNase H 干活；两端各5个碱基做了 2'-O-甲氧基乙基（2'-MOE）修饰，整条骨架换成硫代磷酸酯，专门用来扛住核酸酶的啃咬。

这些看上去很琐碎的化学修饰，恰恰是“一个想法”和“一支能用的药”之间的全部距离。

更妙的是，它可能还有第二重身份。2026年发表在《JHEP Reports》上的一项机制研究发现，贝普若韦生除了直接降解病毒RNA，还能诱导肝脏里多种促炎细胞因子的产生，这一过程可能部分通过Toll 样受体8（TLR8）通路、由肝脏巨噬细胞等先天免疫细胞介导。也就是说，它不只是剪图纸，还顺手推醒了打瞌睡的免疫系统。

不过这句话我必须补半句：免疫激活在临床治愈中到底贡献了多少，目前还没有被严格证实。这是科学该有的诚实。

反义寡核苷酸作用原理。图源：Original: Robinson R Vector: Abemos.

04

19%，到底算不算高

任何药物都不能脱离数据，我们来看看这几个数字。

B-Well 1和B-Well 2是两项设计完全相同的全球多中心、随机双盲、安慰剂对照三期临床。覆盖29个国家，随机纳入1800多名患者。这个体量，在乙肝治愈研究里是空前的。

主要分析人群是基线表面抗原≤3000 IU/mL的成人：接受贝普若韦生联合标准治疗，第72周有19%达到功能性治愈终点（1220例中233例）；而安慰剂联合标准治疗组为0%（614例中0例）。两项研究均为P<0.001。

在基线表面抗原≤1000 IU/mL 的人群里，这个数字升到 26%（768 例中 200 例），安慰剂组仍是0%。据估计，这一较低抗原水平的人群约占全球已确诊慢性乙肝病例的45%。

19%、26%，第一眼看并不高。

可你得知道对照组是多少——是0。

更得知道过去是多少。侯金林教授团队牵头的万人规模长期队列研究给出的答案是：核苷（酸）类药物稳定治疗下，表面抗原的5年累积转阴率只有2.4%。

从2.4%到19%，不是挤牙膏，是从“基本无路”到“有路可走”。

这也是为什么这样的结果能登上《新英格兰医学杂志》，能拿到 FDA 的突破性疗法认定，能在不到两个月里从日本批到美国。监管审的是证据，看的更是相对于现有选项的增量。

还有一个有意思的探索性发现：到第72周，主要分析人群中有49%的患者（1220例中598 例）表面抗原降到100 IU/mL或以下，基线≤1000 IU/mL的亚组里这一比例达到62%。它不是治愈终点，但表面抗原压得越低，通常意味着免疫控制的状态越好——这给后续的联合治疗留出了想象空间。

肝细胞组织切片。图源：Mikael Häggström, M.D. Author info - Reusing images- Conflicts of inte.

05

最提气的一处，写着两个字：中国

我一直追这个案例，有一半的原因在这里。

今年9月4日，在新加坡举行的亚洲肝病学峰会暨HBV治愈科学会议上，南方医科大学南方医院侯金林教授代表B-Well研究团队，第一次公布了全球三期研究中的中国人群数据。

那是一组漂亮的数据阶梯。

两项研究共覆盖29个国家、1800多名受试者，其中中国人群约占23%，平均年龄41岁出头，略低于全球人群的49~50岁。完成24周有限疗程、停药随访至第72周，中国患者总体的功能性治愈率达到24%——高于全球水平的19%。

再按治疗前的表面抗原水平往下分层：

基线在100~1000 IU/mL 之间，治愈率35%；
基线在100~500 IU/mL 之间，治愈率44%；
基线在100~200 IU/mL 之间，治愈率61%。

安慰剂组，依然是0。

换句话说，在这些表面抗原本来就不高的中国患者里，每10个人大约有6个人可以停药、可以看到自己的表面抗原转阴、可以把“乙肝携带者”这个跟了半辈子的标签摘下来。

慢性乙肝不同感染分期中表面抗原与病毒载量的动态变化。图源：Gwilz.

逻辑其实很朴素：表面抗原越低，糊住免疫系统的那层布越薄，药一上手，免疫系统便更容易被激活。和中国数据同行的，还有一个“中国工具”。侯金林、樊蓉教授团队此前发布过一套乙肝治愈预测模型——“金牌”（GOLDEN）评分系统。它不是这次试验的产物，而是团队用十余年时间对近万名慢乙肝患者做全病程管理、基于患者各项变量的动态变化引入算法做出来的，能够平均提前19个月预测谁能实现功能性治愈。它的意义在于，把“广撒网式治疗”变成“先识别、再精准投”。

从入组量到数据结构，从决策工具到临床路径——这一次，我们不是坐在台下鼓掌的人。

06

冷水还是要泼：它不是所有人的解药

写到这儿，我必须往回收一收。科学的兴奋，不可以替患者兴奋。

第一，它只适用于一部分人。FDA批准的适应证卡得很严：无肝硬化的成年慢性乙肝患者、已接受至少6个月核苷（酸）类药物治疗且病毒载量被抑制、并经FDA授权检测确认表面抗原≤3000 IU/mL。标签上还明确禁用于任何分级的肝硬化患者，以及用药前血小板低于100×10⁹/L的人。也就是说，这是已经在规范治疗、且表面抗原不太高的那一拨人。我国约7500万慢性乙肝病毒感染者里，符合这套条件的，目前是少数。

第二，81%的人没有应答。19%的反面就是81%。同样的药、同样的疗程，有人治好了，有人没治好——为什么，是这个领域当下最值钱、也最难回答的问题。

第三，安全性要盯紧，而且它带着黑框警告。这一点必须放在前面说：FDA给Hibsago的标签上挂的是黑框警告——治疗过程中的肝损伤爆发（ALT升高可达正常上限的20~40倍以上），以及血小板减少（可能带来危及生命的出血）。数字上：注射部位反应是最常见的不良反应（说明书的发生率为54%），多为轻中度；ALT升高到正常上限3倍以上者，全球人群为24%（安慰剂组不到1%），中国亚组这一比例达到39%，多出现在第5到10周，往往与表面抗原快速下降同步出现，临床上倾向解读为免疫系统“苏醒”的标志，且无一例被判定为药物性肝损伤，通常可自行恢复。但另外几个数字不能跳过：治疗期内三级及以上不良事件试验组为16%（安慰剂组3%），汇总分析中严重不良事件为7%（安慰剂组4%）；中国亚组里，血小板降到100×10⁹/L 以下的有14%（安慰剂组为0%），估算肾小球滤过率较基线下降超过30%的有10%（安慰剂组不到1%），未发生归因于该药的临床显著出血事件。

这也解释了它为什么要求得这么密：治疗前必须查血小板，低于100×10⁹/L直接禁用；治疗期间每周查血小板、肝功能、肾功能；停药后还要至少随访一年。提醒一句：这是处方药，不是保健品。

第四，中国内地还没有获批。这款药已被中国纳入突破性治疗品种并给予优先审评，2026年5月GSK还宣布与中国生物制药达成战略合作、加速在华落地，但目前仍处在上市申请阶段。看到这篇就想停药、托人买药、排队等着用的人，请先听主治医生的。

扫描电镜下的血细胞。图源：The National Institute

07

从丙肝到乙肝：上一场胜利是怎么赢的

最后我想站远一点说。

人类第一次这样对付病毒，是在丙型肝炎身上。1989年HCV被发现（它的三位发现者后来拿了2020年的诺贝尔奖），到2013年前后，直接抗病毒药物（DAA）问世：口服几片药8到12周95%以上的患者被彻底清除病毒。一个曾经需要长期打干扰素、副作用重到让人掉眼泪的病，就这样被请下了临床舞台。

乙肝是块更硬的骨头。硬在cccDNA，硬在部分病毒DNA能整合进宿主基因组持续表达抗原，硬在被感染的肝细胞表面几乎不发出“危险信号”，让免疫系统视而不见。

但骨头硬，不代表拆不动。今天这条路线上，已经排起了队：

ASO赛道上，中国浩博医药的AHB-137正在推进三期临床；
siRNA赛道上，Arbutus的imdusiran已获得FDA快速通道资格；
更有趣的是表观遗传沉默这条路——既然cccDNA拆不掉，能不能给它贴一道表观“封条”？Tune Therapeutics的TUNE-401通过脂质纳米颗粒递送RNA，对病毒cccDNA及整合的HBV DNA进行选择性甲基化，让病毒基因沉默，而不切割DNA。已公布的早期数据显示，部分患者单次给药后，多项病毒相关指标的抑制可持续17个月以上。nChroma Bio的CRMA-1001也是同类思路，已于2026年1月完成首例给药。

cccDNA本身的科学认识也在松动。过去认为它极其稳定，彻底清除可能要14.5年；而近年基于HBV pgRNA动态变化推算的研究提示，cccDNA池的更新周期可能只有几个月到半年量级。如果这个结论站得住，就意味着只要把补充途径彻底堵死，这座印刷厂也许比我们想象的更容易耗竭。

没有突然发生的治愈，只有突然发现的科学。

从发现乙肝表面抗原，到今天拿到第一张写着“功能性治愈”的FDA批文，中间是六十年。

而从1992年算起，我国通过新生儿“出生第一针”策略把乙肝病毒挡在了整整一代人之外5岁以下儿童的乙肝表面抗原阳性率从1992年的9.67%降到2020年的0.30%，降幅超过96%。据《柳叶刀-区域健康（西太平洋）》的估算，1992至2020年间，这套策略已为我国预防了4000多万例新发感染、避免了700多万例乙肝相关死亡。世界卫生组织把它称作“21世纪公共卫生领域的伟大成就”。

公共卫生这一棒，我们跑得漂亮。现在，轮到治愈这一棒了。

而这一次，跑在最前面的那一群里，有我们自己人。

愿有一天，“乙肝”这两个字，也只出现在课本里。

往期视频回顾：

注：本文为科学进展解读，不构成诊疗建议。任何关于用药、停药或治疗方案调整的决定，请务必在专科医生指导下进行。

参考文献

[1] FDA Approves First-of-Its-Kind Chronic Hepatitis B Treatment. FDA News Release, 2026-10-20. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-its-kind-chronic-hepatitis-b-treatment

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[3] Yuen MF, Heo J, Jang JW, et al. Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial. Nat Med, 2021;27(10):1725-1734. DOI: 10.1038/s41591-021-01513-4.

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[6] 高林，毛天皓，彭思雯，等. 核苷（酸）治疗下较短的 cccDNA 半衰期或给“乙肝治愈”点燃希望. 中华肝脏病杂志，2022，30(1):99-102. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20200527-00277.

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[11] 新华网. 从“终身服药”到“功能性治愈”：中国乙肝患者治愈率最高达 61%. 2026-09-07. https://www.news.cn/health/20260907/7a12a77316354b079f14743f4430022d/c.html （试验设计、安全性、5 年肝癌发生率对比）

[12] 复旦大学国家传染病医学中心. 信息快报（B-Well 安全性汇总数据）.

[13] 中国经济网 / 央视网. 新疗法让乙肝治愈率首次突破 30%（“金牌” GOLDEN 评分系统发布报道）. 2024-12.

[14] 中国新闻网. 梁晓峰：消除乙肝，关键在织密“筛、诊、治、管”一张网. 2025. （中国 5 岁以下儿童 HBsAg 阳性率变化、第四次全国血清流调数据）

[15] Liu Z, et al. Impact of hepatitis B vaccination and mother-to-child transmission strategies in China, 1992-2020. Lancet Reg Health West Pac. （估算预防 4000 万例新发感染、避免 700 万例相关死亡）

[16] 药明康德. 刚刚！“功能性治愈”乙肝，FDA 批准突破性新药. 2026-10-21. https://mp.weixin.qq.com/s/upaXpDp72CBCxpXcUWomXQ （pipeline 部分：AHB-137、imdusiran、TUNE-401、CRMA-1001）

[17] Ionis licenses hepatitis B program to GSK. 2019. （贝普若韦生由 Ionis 发现，2019 年 GSK 获得全球开发与商业化权益）