高剂量给药仅 81 小时，第四名试药患儿离世！辉大基因 Cell 论文还原死亡全过程

2026 年夏天，在短短两周内两起中国基因编辑试验受试儿童死亡事件被公开：

其中，上海辉大基因（HuidaGene Therapeutics）于 2026 年 8 月 5 日在其网站上披露，该公司自主研发的 HG302（AAV9-hfCas12Max-G36）杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）CRISPR 首次人体临床试验中，发生一例死亡严重不良事件——

一名受试患者在高剂量给药后离世，系严重免疫反应导致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）所致。

图源：辉大基因

据当时美国医疗科技媒体 STAT 报道，患儿在 15 个月前去世，此间，公司未发表任何披露，此次声明是在媒体记者数月的调查和问询后才发布的。

对此，辉大基因称本次调查的完整科学细节会在随后的论文中公开。

昨天，辉大基因最新Cell上线，披露了这项试验从动物研究、人体剂量递增到第四名患儿死亡的经过。

图源：Cell

这篇 Cell 回应了哪些问题？

• 非人灵长类动物实验的成功及局限

辉大基因的 HG302 疗法在动物身上展现出令人期待的结果后，随即推进了非人灵长类动物的试验。

首先选择了一只 1 岁雄性食蟹猴，以每公斤体重 5×10¹³个载体基因组（vg/kg）的剂量，静脉注射携带 CRISPR 编辑系统的 AAV9 载体。给药 56 天后，研究人员在其腓肠肌中检测到约 24.6%的 DNA 编辑率和 44.2%的 RNA 编辑率。这证明该套编辑工具成功在幼猴体内发挥功能。

同时研究人员用 4 只食蟹猴开展了高（1×10¹⁴ vg/kg），低（5×10¹³ vg/kg）剂量组两组试验，观察剂量限制的毒理性。

图源：Cell

最后结果显示，所有猴子均存活，肝肾功能、凝血和补体等指标总体没有出现明显异常。不过所有猴子均出现针对基因编辑蛋白 hfCas12Max 短暂的免疫反应。

在上述灵长动物的试验结果的基础上，研究团队推进了人体试验。但是论文承认，这项灵长动物试验，每剂量组仅 2 只动物，无法有效识别发生率较低、与个体免疫状态有关的严重毒性。只能算作是一项探索性，非 GLP 的毒理研究。

• 人体试验的给药决策及局限

在获得医院伦理委员会批准后，研究进入首次人体试验阶段。这项研究计划招募 4 至 6 名 4-8 岁的杜氏肌营养不良症（DMD）男孩，前两名患儿接受低剂量治疗（5×10¹³ vg/kg），之后两名进入高剂量组（1×10¹⁴ vg/kg）。

图源：Cell

并且受试者按错峰方式给药，第 1 人与第 2 人之间至少相隔 12 周，此后相邻受试者至少相隔 6 周。每一次后续给药都需要获得方案指定安全审查委员会（SRC）的书面建议，SRC 评估后方可进行下一位患儿的给药试验。

但是论文中承认，这个所谓的 SRC，是由主要研究者，一名分研究者和合作企业的医学监查员组成，没有研究团队以外的独立成员，试验也没有设置独立的数据与安全监查委员会（DSMB）。因此作者表示会在未来的研究中引入独立的外部完全监督。

同时，论文中承认，尽管 4 位患儿监护人均审阅并签署了知情同意书，但高剂量组和低剂量组的知情同意书关于「风险预期」的陈述使用的是同一版本的内容，但事实上，高剂量组的「风险预期」陈述应当更新。

• 第四名患儿的受试过程及死亡原因

2025 年 6 月 5 日，第三名患儿成为首位接受 1×10¹⁴ vg/kg 高剂量治疗的受试者。给药后，这名患儿曾出现免疫反应：3 级血小板计数下降、2 级血氧饱和度下降，以及明显的补体激活。其中，反映补体系统激活程度的 sC5b-9 在第 7 天达到 1568 ng/mL，直到第 21 天仍高于参考范围。

但是这些异常随后逐渐缓解，因此没有被认为是剂量限制性毒性或严重不良事件。

2025 年 7 月 25 日，研究的安全审查委员会（SRC）审查了第三名患儿的安全性数据，并于 7 月 28 日签署书面意见，批准继续招募。

2025 年 7 月 30 日，第四名患儿接受了同样的高剂量治疗。

给药后 24 小时内，患儿出现阵发性腹痛；约 39 小时后反复发热；约 75 小时后出现口周发绀，胸部 CT 显示双肺间质性病变和胸腔积液。此后病情急剧恶化，最终发生心室颤动和心肺骤停。

距离接受治疗，仅过去约 81 小时，第四名患儿便不幸去世。

治疗时间线 图源：Cell

经家属同意开展的有限尸检显示，患儿肺部存在弥漫性肺泡损伤、透明膜形成和间质水肿，符合急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的病理表现。与此同时，患儿的补体复合物 sC5b-9 升至 1800 ng/mL 以上，IL-6 等炎症因子显著升高。

研究者据此认为，死亡与高剂量 AAV 输注后发生的强烈先天免疫激活有关。

值得注意的是，论文中提到，在剂量选择上参考了既往的研究，尤其是高剂量组每公斤 10¹⁴ 个载体基因组已经被报道过全身注射后有严重乃至致死的免疫毒性，是已知风险。不过致死病例和风险已经被列入患儿监护人审阅并签署的知情同意书中。

论文还提到，同样参考既往研究，为四位受试患儿提供了糖皮质激素，泼尼松龙、西罗莫司和他克莫司组成的预防性免疫抑制方案，意在减少患儿基因治疗后的免疫反应，但是未能阻止一名患儿因为严重的免疫反应去世，因此这些免疫抑制治疗到底多大程度上起效，目前未知。

• 第四名患儿产生强烈免疫反应的原因推测

针对此次患儿死亡的严重不良事件，研究人员还提出另外一种可能的解释，本次死亡患儿的 BMI 为 22.93，高于其他三名受试者。在这项试验中，AAV9 载体的给药剂量是按照患者的总体重计算的，并未考虑肌肉和脂肪组织的比例，因此相当于死亡患儿相对于去脂体重，承受了更高的病毒载体暴露量。不过论文强调，这仍是一种假设。

图源：Cell

DMD 基因治疗竞赛

要厘清辉大基因此次基因治疗致死事件与此前脑部碱基基因编辑致死事件的区别，首先要了解杜氏肌营养不良症（Duchenne musculardystrophy，DMD）究竟是一种怎样的疾病。

这种疾病由 X 染色体上的 DMD 基因突变引起。该基因编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin），它能够帮助肌肉细胞在反复收缩时维持结构稳定。

缺乏这种蛋白的患儿通常在幼年出现走路困难，容易跌倒等症状。随着疾病进展，他们往往在十几岁失去行走能力，真正致命的，正是这种肌肉退化最终会累及呼吸和心脏功能，不少患者在成年早期至中期死亡。

也就是说这是一种进行性，致死性的严重疾病，同时由一种单基因缺陷所导致，也因为此，DMD 成为基因治疗领域竞争最激烈的适应症之一。

但是目前该领域面临的难题之一是，如何用安全剂量的病毒载体将治疗基因送入细胞？

2016 年，美国 FDA 批准了首款针对 DMD 的外显子跳跃药物 Exondys 51。它通过反义寡核苷酸改变 DMD 基因转录本的剪接方式，使部分患者重新产生一定量的抗肌萎缩蛋白。但这种疗法需要反复给药，而且只适用于特定突变类型.

2022 年，一名 27 岁的晚期 DMD 患者 Terry Horgan 接受高剂量 AAV9 递送的 CRISPR 转录激活疗法后死亡。后续发表于《新英格兰医学杂志》的研究认为，死亡与病毒载体诱发的先天免疫反应及急性呼吸窘迫综合征有关。

Terry Horgan 图源：bostonglobe

2023 年，美国生物技术企业 Sarepta Therapeutics 研发的 Elevidys 获得 FDA 加速批准，成为首款获批的 DMD 基因治疗药物。Elevidys 通过 AAV 载体将一段人工缩短的抗肌萎缩蛋白基因送入肌肉细胞，但目前，已经获批上市的 Elevidys 又接连出现两名无法独立行走的 DMD 患儿因急性肝衰竭死亡的报告。FDA 随后要求在药品说明书中增加最高级别的黑框警告。

2024 年，辉瑞公司针对 DMD 开展的 DAYLIGHT 临床试验也报告了一名患儿死亡。该患儿此前接受了实验性 AAV 基因治疗，死亡事件报告为心脏骤停。同年，辉瑞另一项 DMD 基因治疗 III 期试验未达到改善运动功能的主要终点，最终停止了相关项目的后续开发。

辉大基因试图在这场竞争中解决的，也是基因编辑工具的递送问题。

论文中称辉大基因开发的 hfCas12Max 是一种经过改造、体积更小的高保真基因编辑酶，可以与 gRNA 一起装入单个 AAV9 载体，直接编辑患者的 DMD 基因，使其恢复正常。

如果成功，理论上就可能通过一次治疗，让部分肌肉细胞持续产生具有一定功能的抗肌萎缩蛋白。

图源：Cell

HG302 两条路径：一是促使第 51 号外显子在 RNA 剪接时被跳过；二是通过 DNA 修复产生的小片段插入或缺失，重新校正原本错误的阅读框。

论文中表示，前三名接受治疗并完成肌肉活检的患儿，治疗后第 91 天，肌肉样本中的 DNA 编辑率为 1.02%-4.31%，抗肌萎缩蛋白表达达到正常水平的约 2.29%-3.83%。

图源：Cell

两名完成一年随访的患儿，在部分运动功能测试中也出现改善：北极星步行能力评估分别提高 8 分和 10 分，6 分钟步行距离分别增加 106 米和 162 米。但 HG302 带来的效果是否能长期维持，是否真正能延缓 DMD 进展，还需要更长期，更大规模的数据来回答。

不过，目前已有结论至少证明HG302 实现 DNA 编辑和部分恢复蛋白表达的证据；但其临床疗效尚未得到证明，高剂量全身 AAV 递送的安全性问题也远未解决。

辉大基因

值得注意的是，在本文的利益冲突声明一部分写到，该论文的大部分作者为辉大基因的员工或创始人，但是其中作为通讯作者之一的 Alvin Luk 在研究进行期间是辉大的员工，目前已离职。

在此前的媒体报道中，Alvin Luk（陆英明）曾出任辉大基因的 CEO，但是于 2025 年 5 月，在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会的主席专题研讨会上，陆英明报告了该试验前两例患者的数据，但是数据并不理想，尚不能判断该疗法是否产生了作用；陆英明当时表示，他认为数据显示出该疗法效果获益，公司即将测试更高剂量。随后，他于 2025 年夏季离职，同期离开的还有首席技术官 TJ Cradick。

图源：辉大基因首页

还有两位通讯作者 Hui Yang（杨辉）和 Linyu Shi（施霖宇）被注明是辉大基因的公司的联合创始人，其中杨辉在 2020 年 7 月曾卷入一场备受关注的学术争议——

美国加州大学圣地亚哥分校教授付向东实名举报杨辉，指控其当年发表于 Cell 的研究涉嫌剽窃自己尚未发表的科研成果，并质疑部分实验数据的真实性。

付向东称，自己 2018 年曾在中科院神经科学研究所作学术报告，介绍通过抑制 PTBP1 促进胶质细胞向神经元转化的研究。2020 年 4 月，杨辉团队率先在 Cell 发表论文，报告了类似的内容。付向东认为，杨辉剽窃了自己的研究思路。杨辉否认了剽窃和数据造假指控，但承认付向东的报告对其研究具有启发作用。

图源：网络 辉大基因创始人团队：左起 施霖宇、杨辉、陆英明、姚璇

2021 年 9 月 17 日，中国科学院公布最终调查结论——

经过多轮学术调查与复核，调查组未发现杨辉 2020 年Cell论文存在剽窃、数据造假或数据操纵的证据，但确认其在受到付向东报告启发后开展相关研究，却未进行必要的学术沟通，也未在论文中体现这一贡献，不符合学术界通行的交流规范。同时，论文部分实验结果的表述不够准确。

题图来源：图虫创意