谷歌解码重症新冠基因变异！1亿细胞数据训出新模型，识别能力近乎翻倍

智东西
编译 黄菲
编辑 江宇

智东西11月12日消息，昨日，谷歌DeepMind推出新一代DNA序列模型AlphaGenome 2，该模型能够预测同一段DNA序列在不同细胞中如何被读取，以及单个DNA碱基变化会对特定细胞产生什么影响，帮助科学家理解疾病发生的遗传机制。

人体心脏、大脑和免疫系统中的细胞虽然拥有相同的DNA序列，但一个碱基的变化可能只在某些细胞中引发疾病，而不影响其他细胞。

相比起上一代模型，AlphaGenome 2重新设计了模型架构，在延续了上一代模型的核心DNA功能实验指标的同时，还新增了DNA甲基化预测。

谷歌称，AlphaGenome 2能够将单细胞生物学与人类遗传学结合起来，通过分析不同细胞对同一段DNA序列的不同读取方式，预测数百种人体细胞类型中的基因变异影响。

在社交平台X上，AlphaGenome 2的发布也引发了网友对AI医疗应用前景的讨论。

一名网友称：“我们真的有望在有生之年解决健康问题。”

另一名网友则提到：“从2025年3月开始，我就一直在执行一项长寿计划，希望自己能活过100岁。我真的希望AI能够帮助实现这一目标。深入研究单个细胞，正是我所期待的研究方向。”

还有网友用Anthropic联合创始人兼CEO达里奥·阿莫代伊（Dario Amodei）的照片调侃道：“这就是人们嘲笑达里奥说癌症将被治愈之后，他看到AlphaGenome 2发布时的反应。”

该模型使用超过1亿个单细胞数据进行训练，覆盖68种组织。与上一代模型相比，AlphaGenome 2识别出能够改变细胞基因表达的遗传变异数量接近翻倍。

▲AlphaGenome 2模型示意图，来源：谷歌DeepMind

目前，AlphaGenome 2已通过AlphaGenome API向非商业研究开放，商业研究用户可以申请私人预览版。

一、二代模型架构重新设计，预测范围从组织细化到单个细胞

人体细胞是生命的基本组成单位。尽管人体内的每个细胞都携带相同的DNA，但不同类型和状态的细胞会根据自身功能，选择性地开启或关闭不同基因。

目前，如何预测细微的DNA变异会怎样影响不同细胞中的基因表达，仍然是一个尚未解决的难题。

去年6月，谷歌推出第一代DNA序列模型AlphaGenome用于预测DNA变异在不同组织中的分子活动影响。该模型可以接收长度为100万个字母的DNA序列，一次性并行预测来自多种组织、数千项实验的结果。

这种方式虽然效率较高，但模型的计算能力需要分散到大量预测任务中，因此难以捕捉关系密切的不同细胞类型之间的细微差异。

此次推出的第二代DNA序列模型AlphaGenome 2则重新设计了模型架构，进一步将预测范围从广泛组织的平均数据细化至单个细胞类型和细胞状态，从而显著提升遗传变异影响预测的表现。

在输入100万个字母的DNA序列之外，模型还会在架构的各个阶段接收目标生物学条件作为输入，从而学习同一段DNA序列在不同细胞类型中如何被读取。

▲AlphaGenome 2整体架构及核心能力，来源：谷歌DeepMind

AlphaGenome 2还支持跨模态数据补全，能够预测实验中缺失的数据。研究人员只需输入单细胞基因活动这一项测量结果，该模型就能在识别细胞生物学状态的基础上，进一步预测染色质可及性等尚未测量的属性，帮助研究人员确定下一步应该开展哪些实验。

训练方面，AlphaGenome 2使用了来自人类和小鼠样本的整体组织数据与单细胞数据，包含超过1.07亿个单细胞数据。

这使模型不再局限于上一代模型对组织整体平均水平的预测，而是能够识别特定细胞内部的活动，从而发现只在特定细胞类型中发挥作用的重要DNA变异。

在预测内容方面，AlphaGenome 2延续了上一代模型的核心DNA功能实验指标，包括基因表达、组蛋白修饰和染色质可及性，同时新增了DNA甲基化预测，即利用AI模型预测DNA序列中哪些位置可能发生甲基化，以及不同DNA变异或细胞状态会如何影响甲基化水平。

剑桥大学干细胞医学教授、人类细胞图谱联盟联合创始人萨拉·泰希曼（Sarah Teichmann）称，AlphaGenome 2能够直接适应新的单细胞数据，无需重新训练，就能根据少量细胞样本预测新发现的细胞状态中DNA变异的作用。

二、遗传变异识别能力近乎翻倍，定位疾病相关基因

谷歌称，AlphaGenome 2在特定细胞中的基因调控预测方面取得明显进步，能够帮助研究人员更准确地识别与疾病有关的遗传变异。

首先，在细胞类型识别方面，即使面对训练数据之外的基因组区域，AlphaGenome 2也能更准确地解释同一组织内不同细胞类型之间的基因表达差异。

例如，模型能够追踪人体造血干细胞逐渐发育为红细胞和不同免疫细胞谱系的过程中，基因表达发生的连续变化。

其次，在遗传变异影响预测方面，AlphaGenome 2也取得了更好的表现。

在TenK10K数据集上，该数据集包含28种人体原代免疫细胞的大规模单细胞图谱。与使用单细胞数据微调的第一代AlphaGenome及其他专业工具相比，AlphaGenome 2识别出的致病因果变异数量接近翻倍，达到30%，而原有模型为16%。

除整体性能测试外，研究团队还通过多个数据集和具体基因位点，评估AlphaGenome 2对不同细胞类型中遗传变异效应的预测能力。测试涵盖基因表达变化、变异因果性判断及细胞类型特异性分析，并通过具体基因位点展示模型如何解释不同变异的作用。

在识别基因表达变化方向方面，AlphaGenome 2的准确率达到43%，原有模型为23%。该模型不仅能够识别哪些遗传变异可能产生影响，还能更准确地预测这些变异会使相关基因的活动增强还是减弱。

▲AlphaGenome 2在不同组织和细胞类型中的基因表达及遗传变异效应预测结果，来源：谷歌DeepMind

此外，AlphaGenome 2还能够定位与疾病有关的遗传变异。

谷歌提到，近期一项发表在《自然》（Nature）上的重要研究发现，远距离调控开关中的一种遗传变异，会通过过度激活肠道免疫细胞中的ETS2基因，引发炎症性肠病（IBD）。

AlphaGenome 2对肠道内不同免疫细胞类型进行了预测，在计算层面复现了这一研究发现。模型不仅识别出了导致这一现象的遗传变异，还发现该变异会选择性地增强肠道巨噬细胞中的ETS2基因活动，而对其他细胞类型和基因的影响则相对有限。

三、二代无需重新训练，预测此前未见过的细胞状态

除了提升已有细胞类型的预测能力，AlphaGenome 2还能够将预测能力迁移至全新的单细胞实验数据，无需针对新数据重新训练模型。

研究人员可以上传单细胞RNA测序数据，即使数据只来自几十个细胞也可以。模型会先将这些细胞的基因活动信息压缩为细胞状态表征，再利用这一表征作为条件，预测此前没有见过的细胞状态。

谷歌称，AlphaGenome 2在这些新数据上的表现能够达到或超过直接使用相应数据训练或微调的模型。

研究人员则可以利用AlphaGenome 2预测疾病或接种疫苗后出现的新细胞状态，以及这些状态下遗传变异对基因调控的影响。

谷歌以一项新冠mRNA疫苗研究为例。面对模型此前没有接触过的单细胞数据，AlphaGenome 2成功区分了疫苗激活状态下的免疫T细胞和处于静息状态的免疫T细胞。

为了进一步验证模型对未见细胞状态的泛化能力，研究团队在疫苗接种后的外周血单个核细胞（PBMC）和帕金森病患者队列中开展测试。结果显示，AlphaGenome 2能够利用少量单细胞数据建立新的细胞状态表征，并进一步预测染色质可及性和基因表达等分子活动。

▲AlphaGenome 2通过表达条件化扩展至未见过的细胞状态，来源：谷歌DeepMind

模型还发现，一种与重症新冠感染有关的遗传变异，在免疫细胞处于激活状态时，对基因活动的干扰更强。如果只研究未被激活的细胞，这一影响就可能被遗漏。

四、打通人类遗传学与单细胞研究，帮助筛选疾病靶点

为了更好地理解疾病，研究人员需要将人类遗传学研究与细胞生物学联系起来。

其中一项重要工作，是将全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）发现的大量性状和疾病相关遗传变异，与不断扩展的人体单细胞图谱对应起来。

GWAS能够发现与疾病相关的DNA区域，但研究人员往往难以进一步确定具体是哪一种遗传变异在发挥作用、它会影响哪个目标基因，以及这种影响发生在哪种细胞中。

为了帮助研究人员建立这些联系，同时减少大规模计算任务带来的负担，谷歌提前计算了AlphaGenome 2对数百种人体细胞和组织条件下性状相关遗传变异的预测结果，重点解决了两个问题。

第一，将增强子与基因的关系映射到真实人体细胞中。

许多与疾病有关的遗传变异位于远离目标基因的调控区域，这些区域被称为增强子（Enhancer）。增强子能够调节目标基因的活动，但由于两者可能相距较远，研究人员很难追踪它们之间的调控关系。

目前，实验性CRISPR筛选大多使用稳定、在实验室中培养的细胞系，因此科学家往往缺乏人体特定细胞类型中的基因调控关系图谱。

AlphaGenome 2可以增强子与基因之间的关系映射扩展到了人体原代细胞类型，将调控区域内的遗传变异与其作用的目标基因联系起来。

在增强子与目标基因的关联分析中，研究团队评估了模型预测结果与实验数据的一致性，并将分析范围扩展至640种生物学条件，进一步比较不同细胞类型中的基因调控关系。该模型通过BCL11A等具体基因位点，展示了预测结果与实验验证之间的对应关系。

▲AlphaGenome 2预测增强子与目标基因之间的调控关系，来源：谷歌DeepMind

第二，定位GWAS研究中的因果变异及其发挥作用的细胞。

GWAS能够标记出与疾病有关的大片DNA区域，但研究人员不一定能够高置信度地确定其中具体的致病变异、目标基因和作用细胞。

针对从身高到2型糖尿病等多种复杂性状，AlphaGenome 2提前计算的遗传变异评分能够帮助研究人员筛选出最有可能参与相关性状和疾病形成的具体变异及细胞类型。

当模型具有较高置信度时，还能够准确预测某种遗传变异会增强还是减弱某个基因的活动。这为研究人员理解相关基因如何参与疾病发生提供了重要线索。

在复杂性状和疾病相关遗传变异分析中，研究团队进一步对多个性状的非编码变异进行评分，并结合不同细胞类型中的预测结果，筛选可能影响疾病发生的遗传变异。模型还通过具体基因位点展示了从遗传变异到目标基因、细胞类型及潜在作用机制的分析过程。

▲AlphaGenome 2解析GWAS中的非编码遗传变异，来源：谷歌DeepMind

基因组学公司Genomics Limited首席执行官彼得·唐纳利（Peter Donnelly）称，人类遗传学是药物研发中最有力的工具之一，GWAS在其中发挥着核心作用，但从发现遗传关联信号到确定药物研发所需的具体靶点，仍然存在困难。AlphaGenome 2是这一领域的一项重要进展，该公司期待将其整合到旗下Mystra平台中。

目前，AlphaGenome 2及用于表达条件设置的交互式Colab教程，已通过AlphaGenome API向非商业研究开放，商业研究用户可以申请私人预览版。

谷歌还计划在其智能体开发平台Google Antigravity中推出AlphaGenome 2 Skills。该公司希望将AlphaGenome 2等专业模型与Antigravity中的Gemini 4等智能体科学工具结合起来，帮助科学家加快研究进程并发现新的科学成果。

结语：从基因组预测走向细胞级解析

从AlphaGenome到AlphaGenome 2，谷歌DeepMind正将DNA序列分析从组织层面的整体预测推进到单细胞层面的精细解析。

从产业应用来看，AlphaGenome 2的价值不只是提高DNA变异预测准确率，还在于帮助AI制药把遗传学研究结果进一步转化为可验证的药物研发线索。

随着AI模型在药物研究发现的应用空间拓宽，如何将模型预测与实验验证结合，进一步提高预测结果的准确性和可靠性，将成为这类模型走向实际科研应用的关键。

来源：谷歌DeepMind