2023 年诺贝尔生理学或医学奖授予 mRNA 研究的两名科学家，mRNA 疫苗的研发有多大的意义？

理论上，mRNA疫苗与传统疫苗相比具有天然的优势。

卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）解决了mRNA作为疫苗的关键技术性问题，而COVID-19的大流行让mRNA疫苗可以大面积的应用，并且展现了不错的效果。他们获得今年诺贝尔生理学或医学奖有两个重要的原因：一是因为他们发现了mRNA的修饰对其在细胞内精准翻译的作用；二是他们的研究帮助COVID-19疫苗研制成功，对全球预防COVID-19流行做出了杰出的贡献。

传统疫苗的特点

传统的疫苗特点简单概括就是：用处理过的病原体接种人体，人体对这种病原体产生免疫反应并有免疫记忆，同时这种处理过的病原体不会导致人体真正的被感染，等到真正的病原体感染人体时就能够起到保护作用。

目前抗病毒疫苗通常使用传统技术，采用减毒或灭活的完整病毒生产。

减活病毒疫苗，如麻疹、风疹和腮腺炎联合疫苗以及黄热病病毒疫苗，能够引发强大和持久的免疫反应，其中包括抗体和T细胞介导的免疫。黄热病病毒疫苗的开发获得了1951年诺贝尔生理学或医学奖。

灭活病毒的疫苗，如蜱传脑炎疫苗和甲型肝炎疫苗，诱导的免疫反应有效但较短暂，需要定期接种。

随着分子生物学和重组蛋白生产技术的发展，出现了更有针对性的疫苗。使用这种方法制备的第一个疫苗是1986年批准的乙型肝炎疫苗（HBV），HBV疫苗包含了病毒的单一蛋白成分，被称为亚单位疫苗。

随后又出现携带异源抗原的载体病毒疫苗。这种病毒载体能够高效进入细胞，其中通过内源蛋白质合成机制产生编码的抗原，如2019年批准的基于溃疡性口炎病毒的埃博拉病毒疫苗，不久后又有了一种基于腺病毒的埃博拉病毒疫苗问世。

传统的疫苗作用模式

这种传统疫苗虽然取得了非常好的效果，但是还是有很多不足的地方。比如生产周期较长，技术平台应用有限等，就像COVID-19的大流行，爆发之突然、传播速度之快以及变异之频繁，传统疫苗面对这种大流行其作用十分有限。另外像癌症这种疾病，传统疫苗的思路是根本不太可能能够大面积解决的。

mRNA疫苗的特点

随着人们对细胞生物学认知的提高，自然有人也会想到更加快捷高效的疫苗，核酸疫苗，也就是RNA和DNA疫苗。因为RNA和DNA在体外人工合成的速度非常快，而且容易编辑，可以更快的应对各种变异，所以一旦可以量产，那么对人类的疫苗事业是巨大的提升。

最开始，由于DNA的稳定性更高，人们更看好DNA，但是事实是DNA很难发挥作用。后面人们把视线转移到mRNA ，因为mRNA在细胞质中即可发挥作用，不需要进入细胞核内，相对也更加安全。

但是起初的实验表明体外合成的mRNA在体内的表达存在很多问题，比如翻译成蛋白质的量较少，引起机体的免疫反应等，以及mRNA的有效递送也是一个问题。这些问题一直阻碍着mRNA疫苗的发展。

直到2005年，我们今天主角Karikó和Weissman的重大发现才让这一领域有了重大突破。他们发现经过修饰的体外合成的mRNA可以避免不必要的免疫细胞的激活。所谓mRNA的修饰就类似于我们常说的改装车，通过后期的修饰改变车的性能和功能。

修饰之后的mRNA几乎完全避免了免疫细胞的激活（橙色部分）Karikó et al. Immunity 2005

Karikó和Weissman还证明含有假尿嘧啶的mRNA在细胞摄取后会更有效地翻译，导致更多蛋白质的产生。

经过修饰的mRNA转入细胞内可以表达更多的蛋白质

解决以上最难的问题后，mRNA疫苗的成果也就指日可待了。经过科研人员的努力，体外合成的mRNA经过特殊修饰以后在体内细胞可以精准高效的表达，而且不会引起不必要的免疫反应。

以新冠病毒mRNA为例，看一下这个mRNA疫苗是如何工作的。首先是合成修饰的目标蛋白的mRNA，新冠的目标蛋白是新冠病毒的刺突蛋白，然后将mRNA用脂质纳米颗粒包裹（脂质纳米颗粒也非常重要，是关键技术），注射以后，刺突蛋白的mRNA进入细胞内并翻译成新冠宾度的刺突蛋白，体内的免疫细胞即可识别刺突蛋白，产生免疫反应，从而达到新冠疫苗的作用。

新冠mRNA作用机制图

最好在说一下副作用，mRNA的修饰的确可以很大程度的避免额外的免疫反应，以及提高目标蛋白的表达，但是个别人依然会产生一些意外的免疫反应，或许这就是科学吧，总会有一些目前难以解释秦楚的问题等待后人去解决。但瑕不掩瑜，大量的数据表明这种疫苗在人群中的确起到了预防作用。

重要参考文献：

Karikó K, Buckstein M, Ni H, Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity. 2005 Aug;23(2):165-75. doi: 10.1016/j.immuni.2005.06.008. PMID: 16111635.