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匹兹堡大学的新研究解释了为什么转移性葡萄膜黑色素瘤对传统免疫疗法有抵抗力，以及过继疗法（包括在将患者的 T 细胞回输之前在体外培养）如何成功治疗这种罕见的侵袭性癌症。
在今天发表在《自然通讯》上的一篇论文中，皮特大学的研究人员还解释了他们如何开发一种新的临床工具来预测哪些患者会对过继治疗产生反应。这项工作由 UPMC Enterprises 支持，有助于改善个性化治疗并避免转移性葡萄膜黑色素瘤的无效治疗。
“人们普遍认为葡萄膜黑色素瘤是一种‘冷’癌，这意味着 T 细胞无法进入这些肿瘤，”皮特大学外科副教授兼实体瘤细胞治疗项目主任、医学博士 Udai Kammula 说。 UPMC 希尔曼癌症中心。 “我们发现，T 细胞实际上正在浸润转移瘤，并且正在被激活，但它们只是处于休眠状态，因为肿瘤中的某些东西正在抑制它们。过继疗法使我们能够将这些细胞从抑制性肿瘤中拯救出来。”微环境并成功治疗了一些患者。”
葡萄膜黑色素瘤起源于眼睛的葡萄膜，但有向全身扩散的趋势，通常扩散到肝脏。当发生转移时，这种癌症非常难以治疗，患者的预后几乎总是严峻的。
“影响皮肤的皮肤黑色素瘤是免疫疗法的典范。它对免疫检查点抑制剂药物的反应非常好，”卡穆拉说。 “这些传统的免疫疗法都不适用于葡萄膜黑色素瘤，但直到现在我们还不知道原因。”
在之前的《柳叶刀肿瘤学》研究中，Kammula 和他的团队使用过继疗法通过手术从 19 名葡萄膜黑色素瘤患者身上提取转移性肿瘤，并在实验室中从这些肿瘤中培养 T 细胞。当他们回输这些细胞时，35% 的患者的癌症部分或完全消退，这证明了葡萄膜黑色素瘤中没有发现称为肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的抗癌细胞的假设。但为什么免疫检查点抑制剂（可以加速这些 T 细胞的活性）对治疗这种疾病无效仍然是个谜。
Kammula 看到了一个利用他和他的团队在过去十年中构建的独特资源来回答这个问题的机会：已知最大的葡萄膜黑色素瘤样本、相应组织和临床信息存储库。
当研究人员分析了 84 名患者的 100 个转移瘤时，他们发现其中一半以上的肿瘤充满了 T 细胞。接下来，他们进行了单细胞 RNA 测序，以测量来自 6 个转移瘤的近 100,000 个细胞的基因表达。他们发现其中一些肿瘤中的 TIL 被激活并能够攻击培养皿中的肿瘤细胞，但它们并没有在肿瘤中增殖到大量。
Kammula 解释说：“我们发现来自转移性葡萄膜黑色素瘤的 TIL 有可能攻击肿瘤，但肿瘤微环境中的某些东西正在关闭它们，因此它们处于休眠或静止状态。” “通过将这些细胞从抑制环境中释放出来并在实验室中培养它们，当我们将它们输回患者体内时，我们可以恢复它们的抗肿瘤能力。”
但正如研究人员在早期研究中发现的那样，TIL 疗法并不适合所有人。为了预测哪些患者会做出反应，哪些不会做出反应，Kammula 和主要作者、实验室博士后研究员 Shravan Leonard-Murali 医学博士开发了一种名为葡萄膜黑色素瘤免疫原性评分 (UMIS) 的临床工具，这是对肿瘤的整体测量它反映了肿瘤细胞、免疫细胞和形成肿瘤微环境的其他细胞表达的 2000 多个基因的活性。 100 个转移瘤的 UMIS 范围为 0.114 至 0.347，值越高表明肿瘤具有更有效的 TIL。
当研究人员观察早期研究中接受过继治疗的患者时，他们发现 UMIS 评分较高的患者肿瘤消退效果较好，这表明该生物标志物可以预测哪些患者可能会做出反应。
他们还发现，与 UMIS 低于此临界值的患者相比，转移评分高于 0.246 的患者的无进展生存期和总生存期显着改善。
“如果患者的 UMIS 水平低于这个阈值，我们认为过继治疗是不合适的。使用活检来计算患者的 UMIS 可以帮助避免无效的治疗和不必要的侵入性手术，”Kammula 说。 “但免疫系统并不是静态的。UMIS 提供了一个了解肿瘤的窗口，也可以帮助我们找到采用过继疗法治疗患者的最佳时间，就像在最成熟的时候采摘水果一样。”
Kammula 目前正在皮特大学正在进行的一项 TIL 治疗临床试验中对转移性葡萄膜黑色素瘤患者的评分进行前瞻性评估。
他和他的团队还利用从葡萄膜黑色素瘤中学到的知识来解决其他难以治疗的肿瘤，例如胰腺癌，并且他们正在开发 UMIS 的泛癌版本，可以预测患有任何类型的患者的情况癌症可能对过继治疗有反应。
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