多年治疗路，为何受阻于最后一公里？靶向疗法助您完美收「肝」！

46岁的王先生（化名）是一位深受慢性乙型肝炎（CHB）困扰的患者，确诊慢乙肝已多年，他始终严格遵循医嘱按时服药，定期复查。然而，近年的随访报告却让他担忧：乙型肝炎病毒的脱氧核糖核酸（HBV DNA）虽维持在低水平波动（低病毒血症，LLV，HBV DNA < 2000 IU/mL），但肝脏弹性成像（LSM）数值逐渐升高，谷丙转氨酶（ALT）也从正常上限范围反复波动。

“为什么病毒水平显著下降了，但是，肝纤维化反而加重了？”王先生的困惑反映了CHB患者中LLV与肝纤维化进展的复杂关系。一项观察性研究显示，62%LLV患者均会出现至少中度肝纤维化 ¹，提示低水平病毒复制仍能激活纤维化通路。目前，NAs药物仍是CHB治疗的基石药物，经NAs治疗后，尽管能快速抑制病毒复制，但仍有约20%-40%的患者陷入LLV ² 。鉴于LLV在CHB患者中的高发生率及其与肝纤维化进展的显著关联，探索高效的新型抗病毒药物以实现完全病毒学应答成为优化CHB管理的当务之急。

真实病例解析：经治患者，如何逆转LLV困局？

2024年上市的甲磺酸普雷福韦片（PDF，商品名：新舒沐®），为LLV患者带来了新的选择。在PDF III期临床试验中，4例接受替诺福韦酯（TDF）治疗的后发展为LLV的患者（基线HBV DNA为6.12-8.75 log10 IU/mL）均出现类似困境：治疗96周时，HBV DNA降至1.3-4.03 log10 IU/mL，但始终未完全转阴。有研究显示，LLV可增加患者肝硬化、肝细胞癌的发生风险 ³ 。PDF的创新研发思路以及其III期临床试验数据的表现提示，LLV患者换用PDF或许会给患者带来进一步的获益：96周时，4例TDF治疗后LLV患者转为PDF治疗后，均实现了HBV DNA转阴。

LLV患者口服PDF后HBV DNA变化趋势

从上述4例LLV患者的诊疗数据可见，在传统TDF治疗陷入HBV DNA持续低水平波动的困境后，换用PDF展现出治疗优势：所有患者均在后续48周内实现HBV DNA完全转阴。专家推测PDF独特的肝器官靶向作用机制——实现了对肝内病毒的高效清除，给LLV患者带来了进一步的治疗获益。

PDF的核心机制

为何靶向药物PDF能突破传统NAs的治疗瓶颈？其关键在于HepDirect肝器官靶向技术：

• 前药设计，全身保护：PDF在血液中以无活性「前药」形式存在，避免对肾脏、骨骼等器官的直接毒性；
• 肝脏特异性激活：进入肝细胞后，被肝内高表达的CYP3A4酶激活为活性成分PMEA；
• 局部高浓度富集：PDF在肝脏中的浓度是其他组织的数10倍以上 ⁴ ，真正实现乙肝病毒的肝内靶向高效抑制与全身低暴露毒性的平衡。

动物实验表明PDF主要分布在肝脏（LI）

哪些LLV患者需要及时转换治疗？

在CHB的长期管理中，LLV是疾病进展的重要预警信号，一项多中心回顾性队列研究显示，LLV是肝细胞癌（HCC）及终末期肝病进展的独立危险因素 ⁵ 。2022版慢乙肝防治指南提出，治疗过程中，根据LLV患者的治疗应答情况，及时调整治疗策略对阻断疾病进展至关重要。以下患者在治疗时需要根据应答情况及时转换治疗方案：

• 经治的LLV患者：连续规律用药48周后，HBV DNA持续＞20 IU/mL且＜2000 IU/mL的患者，是需要重点关注的人群。这类患者即使病毒载量未显著升高，持续的低水平复制仍可激活肝脏炎症，增加肝纤维化和肝癌风险。
• 高HBsAg水平患者：高HBsAg水平显著增加LLV的发病率，当HBsAg定量>1000 IU/mL时LLV风险提升7.684倍；且HBsAg阳性与LLV协同作用可加剧疾病进展 ⁶-⁷。PDF III期研究结果显示，用药96周后，PDF组HBsAg下降至≤1000 IU/mL患者的比例达到36.8%，较TDF组的29.1%显著升高（P<0.05），并且部分患者单用PDF即可实现HBsAg转阴；为高HBsAg水平LLV患者的疾病管理带来显著临床获益

及时识别上述LLV患者并启动PDF等新型药物治疗，结合其肝靶向强效抑毒、骨肾安全性优越等特点，可有效阻断病毒复制与肝脏损伤的恶性循环，为患者争取更优的长期预后。

用药常见问题解答

Q1：PDF需要长期服用吗？停药标准是什么？

《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》指出，目前NAs类药物需长期服用，停药后病毒学复发率高，需严格遵循指南标准，由医生根据患者HBeAg状态、肝硬化情况、HBV DNA及HBsAg水平综合判断 ⁸ 。擅自停药可能导致病毒反弹，引发肝损伤，建议每3-6个月定期复查。

Q2：与其他NAs药物相比，PDF的核心优势是什么？

• 肝靶向特性：运用独家专利HepDirect肝靶向技术，精准作用于肝细胞，确保活性成分在肝细胞内富集并发挥抗病毒作用，减少全身副作用，尤其适合对肾骨、代谢安全性要求高的患者；
• HBsAg降幅显著，锚定临床治愈优势人群：III期临床研究显示，治疗144周时，总体人群中HBsAg下降至≤1000 IU/mL的受试者比例，PDF组高达46.1%TDF组96周后换用PDF治疗，该比例也进一步提升（由29.1%提升至39.0%）。这项数据提示，PDF有助于更多慢乙肝患者达到临床治愈优势人群条件，进而为后续实现临床治愈带来更多希望。
• 破解LLV等临床常见难题：针对传统NAs治疗后难以清除的LLV，PDF凭借肝靶向技术实现肝细胞内药物富集，有效压制病毒低水平复制。III期研究显示，96周时，4例LLV患者换用PDF治疗后，HBV DNA均大幅下降，并在后续48周内迅速实现病毒学应答且稳定保持，提示PDF可能成为解决LLV治疗困境的关键方案除此之外，对于高病毒载量、肝硬化代偿期等患者，单用PDF均可实现HBV DNA转阴

针对传统药物难以彻底清除的病毒低水平复制，PDF通过HepDirect技术实现肝细胞内药物浓度的高度富集，显著提升对病毒的压制能力，在解决LLV治疗困境中展现出显著优势。对于慢乙肝患者而言，早发现LLV、早启动精准干预、选对肝靶向药物，是阻断疾病进展的关键。PDF以机制创新与循证证据，为LLV患者开启了「精准清零病毒、安全守护肝脏」的治疗新范式，助力更多患者临床治疗获益。

参考文献

1. 杨琳, 路少非, 高晓红. 关于慢性乙型肝炎LLV患者的相关临床研究[J]. 临床医学进展, 2023, 13(8):13038-13044.
2. Zhang Qian, Cai Da-Chuan, Hu Peng, et al. Low-level viremia in nucleoside analog-treated chronic hepatitis B patients. Chinese Medical Journal 134(23):p 2810-2817, December 5, 2021.
3. 张祥运. 慢性乙型肝炎患者低病毒血症研究进展[J]. 临床医学进展, 2023, 13(12): 20083-20088.
4. Lin CC, Yeh LT, Vitarella D, et al. Remofovir mesylate: a prodrug of PMEA with improved liver-targeting and safety in rats and monkeys. Antivir Chem Chemother. 2004 Nov;15(6):307-17.
5. Zhang Q, Peng H, Liu X, et al. Chronic Hepatitis B Infection with Low Level Viremia Correlates with the Progression of the Liver Disease. J Clin Transl Hepatol. 2021;9:850-859.
6. 姚雅萍，李波，夏利芳，等. 慢性乙肝病毒感染患者极低病毒血症的临床特点及关联因素分析［J］. 解放军医学院学报，2024，45（9）：913-918, 945.
7. 严梅梅, 孙丽华. 自然状态下乙型肝炎病毒慢性感染中的低病毒血症［J］. 中华肝脏病杂志, 2023,31(3) : 322-326.
8. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版) [J] . 中华临床感染病杂志, 2022, 15(6): 401-427.

本文基于甲磺酸普雷福韦片III期临床研究数据整理，临床用药请务必遵循医嘱，切勿擅自调整治疗方案。