跟着审评报告学药物毒理系列 | 小分子皮肤给药新药-克立硼罗软膏

前言

从本周开始本号会新开一个系列：跟着审评报告学药物毒理。

我会挑选FDA上市的典型药物类型，通过梳理FDA审评报告中的毒理学试验来学习如何开展药物非临床安全性评价。

今天我选的药物是一款皮肤给药的小分子新化合物-克立硼罗软膏。

基本信息

药物名称：克立硼罗软膏

英文名：Crisaborole Ointment

商品名：Eucrisa

申请公司：ANACOR PHARMS INC

适应症：2岁及以上轻度至中度特应性皮炎患者的局部外用治疗

主要药效成分：Crisaborole，克立硼罗

药物浓度：2%

药理学机制：磷酸二酯酶4抑制剂

FDA上市时间：2016/12/14

剂型：软膏

给药方式：局部外用

FDA申请号：207695

临床适应症：特异性皮炎

药物类型：小分子药物

临床拟用剂量：6g （2% Crisaborole ）

折算剂量：75 mg/m2Crisaborole ,60kg人体按1.6 m2计算

药效学：小鼠耳肿模型，5%，皮肤给药

安全药理学

体外实验：对常见受体、离子通道和单胺转运体没有影响；是一种低效HERG-通道阻滞剂。

体内实验：

• 大鼠，灌胃，1000mg/kg（125倍MRHD按mg/m2计算）不损伤心血管功能
• 小鼠，灌胃，1000mg/kg（62倍MRHD按mg/m2计算）不损伤心血管功能
• 犬，灌胃，30、100、300 mg/kg，一只高剂量动物死于高血压性休克，但是，在相同剂量水平下，EKG、QTc间期和运动活动未受影响。在中剂量水平（42 MRHD）下未观察到任何不良心血管作用。
• 小型猪，5%软膏，3个月的治疗期间ECG无异常。
• 小型猪，9个月皮肤给药毒性试验，在给药期和一个月的恢复期内没有与与药物相关的ECG变化。

药代动力学/毒代动力学

肝药酶：人肝细胞的体外试验，crisaborole没有诱导任何药物代谢CYP酶，包括CYP3A4。

代谢产物：使用小鼠、大鼠、犬、小型猪和人类的原代肝细胞进行实验，对母体药物的六种代谢产物进行了表征。母体药物主要通过氧化脱硼化/水解作用转化为其主要代谢物AN7602。该药物还通过II相酶催化发生硫酸化（代谢物M9)和葡萄糖醛酸化（M3、M14），以及I相酶催化氧化生成代谢物AN8323。M9是各实验物种共有的代谢产物。在人类肝细胞中未检测到任何特异性代谢产物。

人肝微粒体试验：crisaborole不抑制参与药物代谢的C亚家族CYP450同工酶。

毒理学试验

重复给药毒性试验：

1. SD大鼠经口灌胃6个月研究，包括1个月的恢复期： 0, 50, 150, and 450mg/kg(伴随毒代），10 mL/kg，溶媒1% CMC-Na；结论：NOAEL为450mg/kg，药代动力学数据显示母体药物或其两种主要代谢产物无蓄积。
2. Gottingen小型猪皮肤给药39周加4周恢复期皮肤毒性研究，每日两次，0%（对照）、2%、5%和7% crisaborole软膏，5mg/cm2（伴随毒代试验）；结论：NOAEL为7% crisaborole软膏。由于毒代动力学数据有限，无法确定生物利用度。

遗传毒理学

1. Ames试验：阴性
2. 人外周血淋巴细胞染色体畸变试验：阴性
3. 大鼠骨髓微核试验：2000 mg/kg 阴性

致癌试验

1. 小鼠致癌试验：CD-1小鼠，皮肤给药，0%（对照）、2%、5%和7% crisaborole软膏，1.1 μL/g，104周，阴性。
2. 大鼠致癌试验：SD大鼠，口服，0, 30, 100和300 mg/kg，高剂量雌性大鼠中观察到药物相关的子宫伴宫颈或阴道颗粒细胞瘤发生率增加。

生殖毒理学

1. I段：大鼠，灌胃，0、150、300和600 mg/kg，高剂量是NOAEL。

2. II段：
1）大鼠，灌胃，0、150、300和600 mg/kg，NOAEL为300 mg/kg，600 mg/kg观察到母体毒性，并伴随胎儿体重降低和骨骼骨化延迟。
2）家兔，灌胃，0, 25, 50, 和 100mg/kg，NOAEL为100 mg/kg。

3. III段：SD大鼠，灌胃，0,150, 300, 和600mg/kg；结论：母体生殖NOAEL为600 mg/kg；子代NOAEL为300 mg/kg。

局部毒性试验

1. 小鼠局部淋巴结试验，1、5和10%（w/v），未引起任何皮肤致敏反应。
2. 兔原发性眼部和皮肤刺激试验，2% 软膏，轻度至中度刺激物。

其他试验

报告中指出本药物共进行了68项毒理学试验，其中部分在IND中提供。

研究团队在多种动物模型（小鼠、大鼠、犬、小型猪、雪貂和沙鼠）中，通过口服、皮肤、静脉注射及肌肉注射等多种给药途径展开探索。最终确定大鼠作为最敏感的实验对象，小型猪则被选作耐受性最强的模型。

结语

本文简要汇总了皮肤给药小分子药物需要开展的毒理学试验。

由于是全新结构，该项目为了充分暴露开展了口服毒理学研究，这也可以免去开展损伤皮肤给药毒理学试验。

动物种属也在充分的代谢研究和多种动物多种暴露途径研究后选择了大鼠和小型猪。

报告中还列举了如何计算动物和人体的暴露量倍数，有兴趣小伙伴可以下载查看。

参考文献：

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/207695Orig1s000PharmR.pdf

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