诺奖得主斯坦曼：一个人、一台显微镜、一个细胞...

知名免疫学家拉尔夫·斯坦曼

导读

14年前的今天，诺奖得主拉尔夫 · 斯坦曼因胰腺癌离世。数天之后，他荣获了当年的诺贝尔生理或医学奖，这也是迄今为止，诺奖委员会唯一一次授予已去世的学者。

2007年，斯坦曼被诊断患有胰腺癌，此后他基于自己在树突细胞领域的深厚研究，开发创新治疗性疫苗，开启自救之路，大大延缓了病情。可以说，他的研究既帮助了自己，也为细胞免疫疗法的推进做出了巨大贡献。

本文为 美国国家科学院院士、美国癌症研究协会（AACR）前任主席 菲利普·格林伯格（ Philip D. Greenberg） 在斯坦曼去世不久后撰写的几年文章，发表于当年的PNAS杂志上。

菲利普·格林伯格 |撰文

潘展|翻译

拉尔夫·斯坦曼于2011年9月30日因胰腺癌并发症去世，这一事件尤为令人悲痛，因为再过几天他本可以听到自己荣获诺贝尔生理学或医学奖的消息——以表彰他发现树突状细胞及其在适应性免疫中的贡献，这是对他在生物医学研究领域卓越成就的最高认可。

这不仅是他的家人、朋友和同事的重大损失，也是科学界的巨大损失。斯坦曼是一位卓越的基础科学家，但他的影响远不止于此，因为他从未忘记自己作为医生所受的训练，也始终铭记需要将基础科学的进展转化为人类疾病的预防与治疗手段。

斯坦曼1943年出生于魁北克，是一个东欧移民家庭的儿子。1963年，他以优异成绩获得麦吉尔大学学士学位；1968年，他又以极优等成绩获得哈佛大学医学博士学位，并在麻省总医院完成了内科住院医师培训。

那时免疫学的基本原理才刚刚开始被阐明，他被一个难题深深吸引：免疫系统对病原体和移植组织做出反应的精确性很容易被证明和测量，但这种反应的启动机制，即是什么引导免疫系统做出反应在很大程度上还是未知的。他认为吞噬细胞尤其是巨噬细胞在捕获和呈递抗原以启动免疫反应方面发挥着关键作用，因此斯坦曼在1970年做出了一个改变其职业生涯的决定：放弃医学培训加入赞维尔·科恩（Zanvil Cohn）和詹姆斯·赫希（James Hirsch）的实验室。

当时，这两位科学家正在洛克菲勒大学开发和应用现代细胞生物学工具以研究吞噬/内吞功能，而斯坦曼此后的整个职业生涯都将在这所机构度过。显微镜便是上述工具之一，这成了他定义真理的仪器，而且他从未远离过显微镜。

数十年前，斯坦曼在自己的实验室中醒目地悬挂了一幅比真人尺寸更大的伊利亚・梅契尼科夫（Ilya Metchnikoff）画像，如今看来，这一举措颇具先见之明。这位科学家因观察并描述吞噬作用且认识到其在宿主防御中的重要性而荣获诺贝尔生理或医学奖。这幅画像始终凝视着所有进入实验室的人，提醒年轻研究者与访客们科学研究的开展方式。

在寻找能够启动免疫反应的细胞时，斯坦曼和赞维尔于1973年在《实验医学杂志》发表的五篇经典系列论文的第一篇中，鉴定并描述了一种“新的”玻璃黏附细胞。这种细胞是脾细胞中的稀有成分，在形态和生物学特性上与巨噬细胞不同，部分原因是它无法吞噬颗粒。他们将这种细胞称为树突状细胞，因为它在显微镜下呈现出类似探针、树枝状的形态。

借用亨弗莱·鲍嘉（Humphrey Bogart）在《卡萨布兰卡》中的台词，这成为了斯坦曼与这种非凡细胞之间“……一段美好友谊的开始”，而这种细胞后来彻底改变了免疫学。然而这条路并非一帆风顺，科学界的许多人持强烈怀疑态度，他们质疑这种细胞要么是一种实验假象，要么仅仅是换了“新外衣”的巨噬细胞。斯坦曼即便感到沮丧，也并未被这场争议吓倒，他奉行着自己一直要求实验室成员和同事们遵循的独特策略——只管做实验。最终，数据不仅消除了质疑，还在免疫生物学领域开创了一个全新的分支。

除了获得同行认可之外，早期最大的障碍是确定这种无吞噬作用且细胞表面没有可检测到的抗原的树突状细胞如何呈递抗原以启动T细胞免疫反应。1974年，多尔蒂（Doherty）和津克纳格尔（Zinkernagel）的里程碑式研究进一步凸显了这一问题，该研究证实了T细胞反应的MHC限制性，因为这意味着抗原必须进入抗原呈递细胞内部，嵌入MHC分子中，然后才能被转运到细胞表面供识别。

不过，这个难题与他之后面临的许多问题一样，通过他所在实验室及其他众多实验室开展的精妙细胞生物学研究得到了解决。这些研究不仅揭示了树突状细胞用于摄取、处理和呈递抗原的高度特化受体，还证实了树突状细胞表达的可触发其成熟的额外受体。树突状细胞具备一种独特能力：若其接触抗原时所处的微环境向它们提示了宿主可能面临的危险，例如树突状细胞通过其Toll样受体接收信号的情况，它们就能激活T细胞。而发现这种Toll样受体的朱尔・霍夫曼（Jules Hoffmann）与布鲁斯・比尤特勒（Bruce Beutler），正是今年与斯坦曼共同获得诺贝尔生理学或医学奖的科学家。

此外，还有许多关键发现，包括证实树突状细胞能在周围组织和黏膜表面摄取抗原，随后还能获得迁移至淋巴结并将这些抗原带到T细胞所在之处；以及树突状细胞存在许多具有独特且专门的功能。归根结底，所有这些研究都证实并拓展了斯坦曼最初的假设：树突状细胞是启动细胞免疫反应的关键细胞，它们不仅能向静息T细胞提供抗原，还能指令T细胞做出反应，并影响反应的质量和强度。现代疫苗学的原理便由此发展而来，其中就包括当前的研究重点，即制定策略将目标抗原递送至树突状细胞，促进其成熟从而高效诱导产生预期的免疫应答。

斯坦曼坚信树突状细胞能够且应该致力于预防和对抗疾病，并且他认为有必要开展转化研究和人体研究以预防和治疗感染、癌症及自身免疫性疾病。他深切感受到，这类重要研究未得到足够的重视和资金支持，部分原因是“转化研究”这一术语往往被理解为仅指将基础科学进展简单应用于临床，而非在科学发现的过程中赋予人体研究应有的关键地位。他深感担忧的是临床科学家难以维系并推进自己的职业发展，这背后存在三方面偏见：一是顶尖期刊的偏见，它们认为临床研究缺乏通过研究实验室生物所获得的机制深度；二是资助机构的偏见，这些机构对在人体研究的阻碍与困难背景下缺乏充分的评审准备；三是学术机构的偏见，它们在晋升时依赖传统的成果产出标准。

斯坦曼支持推动年轻临床研究人员的职业发展，鼓励基金会和美国国立卫生研究院制定相关计划以支持临床研究，并助力《实验医学杂志》为人类研究开辟一个特殊的领域。

几年前，我在一次大会上，请斯坦曼除了做全会报告外再做一个闭幕主题演讲。这次演讲会围绕“在转化方面取得进展”展开，他调侃道，虽会带有思辨色彩，但绝不会像克尔凯郭尔的思想那样深奥晦涩。事实的确如此，因为斯坦曼以及他对科学发现和应用的见解，绝不可能与存在主义混为一谈。他坚信促进实验室与机构之间频繁互动与合作的重要性，并且认为解决重大问题需要构建一个整体，其价值远大于各部分的简单总和。

作为同事，斯坦曼能在同一句话中既提出尖锐批评，又给予大力支持。作为朋友和合作伙伴，他或许要求严苛，却又极其忠诚且关怀他人。斯坦曼的研究彻底改变了我们对免疫系统运作机制及其调控方式的认知，开辟了新的科学探索领域，已催生出治疗人类疾病的新疗法，后续还有大量研究成果有待问世。

斯坦曼的逝世使得他无法再继续贡献力量、分享洞见并传递动力，这是一笔巨大的损失。他丰富了众多研究者的人生，推动了他们的研究工作；如今的科学界无疑变得更加狭隘、也更缺乏活力了。

最会深切怀念他的，是他的同事、朋友，尤其是他挚爱的家人——他对家人全心投入，也从家人那里得到了无尽的爱与支持。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1119293109

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