晚期HER2乳腺癌，一线治疗如何一步步“闯关升级”？答案藏在这段历史里

12 月 15 日，FDA 正式批准阿斯利康与第一三共联合开发的抗体偶联药物Enhertu（T- Dxd，DS-8201），与罗氏Perjeta（pertuzumab）联合用于HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

这一批准堪称 HER2 阳性乳腺癌治疗领域的里程碑事件。HER2阳性肿瘤的药物研发之路，凝聚了全球同行数十年的不懈探索 —— 下面我们就来梳理HER2 阳性乳腺癌治疗的进化历程。

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化疗时代（1998 年前）

在曲妥珠单抗（赫赛汀）问世之前，HER2阳性乳腺癌因其侵袭性强、预后极差，被称为“坏消息中的坏消息”。

临床数据：

• 中位 OS 仅约20.3 个月，PFS 4.6 个月，ORR 不足 30%
• 主要方案：蒽环类 + 环磷酰胺 (AC) 或紫杉类单药 / 联合，仅细胞毒作用，缺乏靶向性

2

曲妥珠单抗(Herceptin) 时代（1998-2012）

HER2 阳性肿瘤治疗的核心突破，始于科学家对驱动基因 HER2 的发现，以及首个靶向HER2 单克隆抗体的成功研发。

早在 20 世纪80 年代，全球已有至少三个核心实验室从不同研究方向独立探索 HER2：其中哈佛大学Weinberg 实验室从癌基因视角出发，成功发现 HER2 的同源基因 neu；而 Mark Greene 实验室则通过筛选，获得了首个针对 HER2 的单克隆抗体，为后续靶向治疗奠定了关键基础。

HER2单抗的商业化进程最终由 Genentech 公司推动落地 ——1998 年，首个靶向 HER2 的人源化单克隆抗体 “曲妥珠单抗” 正式获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，这一里程碑事件彻底改写了 HER2 阳性乳腺癌的治疗格局。

关键性 III 期临床试验数据表明，在HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗中，相较于单纯化疗方案，“曲妥珠单抗联合化疗”的治疗方案可将患者中位总生存期（OS）从 20.3 个月显著延长至 25.1 个月，显著降低患者死亡风险。这一突破性结果，标志着肿瘤治疗理念正式从传统“无差别杀伤”的化疗模式，迈入“精准打击” 的靶向治疗新时代。

里程碑研究：H0648g[1]

• 设计：随机 III 期，469例 HER2 阳性转移性乳腺癌，一线治疗
• 方案对比
• • 化疗（多柔比星联合环磷酰胺，或者紫杉醇单药）：OS 20.3 个月，PFS 4.6 个月，ORR 32%
  • 化疗 + 曲妥珠单抗：OS 25.1 个月（延长4.8 个月，P= 0.046），PFS 7.4 个月（延长2.8 个月，P<0.001），ORR 50%（提升16个百分点，P<0.001

关键获益：

• 死亡风险降低 20%，疾病进展风险降低 49%
• 中位 OS 突破 2 年，创造乳腺癌治疗新纪录
• 1998 年：曲妥珠单抗获 FDA 批准，联合紫杉醇成为HER2 阳性转移性乳腺癌一线标准治疗

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双抗体联合时代（2012-2025）

从单靶到双靶：为了进一步提高疗效，研究者开发了靶向HER2不同表位的帕妥珠单抗。关键的III期临床研究CLEOPATRA是双靶治疗的奠基性试验。该研究显示，在曲妥珠单抗和化疗的基础上加入帕妥珠单抗，能同时显著延长PFS和OS，尤其是将中位OS历史性地延长至57.1个月（近5年）。这一成果使“曲帕双靶+化疗”方案成为全球公认的一线标准治疗长达十余年。

里程碑研究：CLEOPATRA[2, 3]

• 设计：随机双盲 III 期，808 例初治 HER2 阳性转移性乳腺癌
• 方案对比
• • 曲妥珠单抗 + 多西他赛+ 安慰剂：OS 40.8 个月，PFS 12.4 个月，ORR 69.3%
  • 曲妥珠单抗 + 多西他赛 + 帕妥珠单抗：OS 56.5 个月（延长15.7个月，HR=0.68, P<0.001），PFS 18.5个月（延长6.1 个月，HR=0.62, P<0.001），ORR 80.2%（提升11%）

关键获益：

• 死亡风险降低 32%，疾病进展风险降低 38%
• 中位 OS 突破 4.5 年，创造乳腺癌治疗新纪录
• 2012 年帕妥珠单抗获批，"曲帕双靶 + 紫杉类"(THP) 成为全球标准一线方案

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ADC药物时代（2025）

抗体药物偶联物（ADC）像“生物导弹”，通过抗体精准识别肿瘤细胞，然后高效递送细胞毒药物。T-DM1(Kadcyla)是首个HER2-ADC，于2013 年获批用于二线治疗。

在一线治疗中，T-DM1未显示出更好的优势，MARIANNE研究显示，曲妥珠单抗+紫杉烷、T-DM1、T-DM1+帕妥珠单抗组的中位PFS分别为13.7个月、14.1个月和15.2个月（各组间无显著差异），T-DM1+帕妥珠单抗方案相比曲妥珠单抗+紫杉类未显示出疗效优势[4]。

尽管第一代ADC药物T-DM1在一线治疗中未超越曲帕双靶，但新一代ADC药物T-DXd（德曲妥珠单抗） 带来了更大希望。

T-DXd具有“高药物抗体比（DAR）”和“旁观者效应”，意味着它携带的毒素更多，且能杀伤靶细胞周围的异质性肿瘤细胞。最先是在二线治疗中（DB-03研究），T-DXd相比T-DM1取得了压倒性优势，中位PFS从6.8个月大幅延长。

至此，晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗优选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗的双靶方案或单靶方案，二线优选T-DXd，三线推荐使用小分子TKI或T-DM1。

T-DXd的高光时刻，是评估其一线治疗效果的DESTINY-Breast09研究。

革命性突破：德曲妥珠单抗(T-DXd/Enhertu)+ 帕妥珠单抗

里程碑研究：[5]

• 设计：随机 III 期，770 例初治 HER2 阳性转移性乳腺癌
• 方案对比
• • THP 方案 (对照组)：PFS 26.9 个月
  • T-DXd + 帕妥珠单抗 (试验组)：PFS 40.7 个月延长13.8 个月，HR=0.56, 95% CI 0.44-0.71, P<0.00001OS 尚未达到，ORR 85.1%（完全缓解率 15.1%）

关键获益：

• 疾病进展或死亡风险降低 44%
• PFS 首次突破 3 年，远超 THP 方案的 26.9 个月
• 中位OS预计能达到80个月
• 2025 年 6 月数据公布，12月FDA批准成为新的一线标准治疗

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夹缝中的小分子抑制剂（TKI）

HER2 的酶活性是核心治疗靶点，此前多款 HER2 小分子 TKI 获批，但均未跻身一线治疗。

作为本土自主研发 TKI，吡咯替尼的获批历程逐步拓展：初始获批二线及新辅助治疗，2023年在中国获批晚期 HER2 阳性乳腺癌一线治疗，方案为联合曲妥珠单抗与多西他赛，适用于未接受过抗HER2治疗的复发或转移性患者。

临床数据不错：PHILA 研究显示其联合方案中位PFS 达 24.3 个月，显著优于对照组的 10.4 个月；2024 年 SABCS 更新的OS 数据，吡咯替尼联合组 1-4 年 OS 率均优于曲妥珠单抗联合多西他赛组。

但国际层面，晚期 HER2 阳性乳腺癌一线自2012 年起以双抗体联合化疗为标准。吡咯替尼仅证实优于单抗体联合方案，缺乏与双抗体方案的头对头试验，难以成为国际公认标准。加之德曲妥珠单抗（T-DXd）联合帕妥珠单抗方案中位 PFS 达 40.7 个月，目前已成为新标杆，吡咯替尼进一步冲击国际一线的机会受限。

当前破局方向或为联合用药 —— 吡咯替尼与T-DXd 联合能否实现疗效增益，但仍需后续临床研究验证。

以上，是我们对HER2 阳性性乳腺癌治疗研究进展的梳理与分享。

医学研究一直在不断推进，相关的官方治疗指南也会随之动态更新。若文中有疏漏或不当之处，也欢迎大家多多指正，我们一起在科普中传递更准确的信息。

如果大家对参与临床试验有兴趣，不妨扫码了解目前正在开展的相关研究 —— 或许这能为抗癌之路多添一个选择，多一份希望。

参考文献：

1. Slamon, D.J., et al., Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2(曲妥珠单抗的里程碑III期研究). N Engl J Med, 2001.344(11): p. 783-92.

2. Baselga, J., et al., Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer (CLEOPATRA研究PFS主要终点论文). N Engl J Med, 2012.366(2): p. 109-19.

3. Swain, S.M., et al., Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer （CLEOPATRA研究最终OS分析）. New England Journal of Medicine, 2015.372(8): p. 724-734.

4. Perez, E.A., et al., Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study. J Clin Oncol, 2017.35(2): p. 141-148.

5. Tolaney, S.M., et al., Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2025.0(0).

6. Ma, F., et al., Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. Bmj, 2023.383: p. e076065.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。本文仅作为医学常识性科普，不作为任何医疗建议。若有不适，请尽快就医，遵医嘱对症治疗）