上海
在细胞主要的氧化还原调控体系中，谷胱甘肽（ GSH‑ GPx ）与硫氧还蛋白（ Trx‑TrxR ）作为典型的巯基依赖型通路，共同承担着核心、精细且广谱的氧化还原调控功能 。 GSH‑ GPx 系统中的 GPX4 作为目前已知的唯一一种广泛存在且能够还原有毒脂质氢过氧化物（ LOOHs ）的酶， 其在 铁死亡防御中 的 核心 作用已被确立。而 Trx-TrxR 系统 在铁死亡中的调控作用仍未得到充分阐明，其具体分子机制、功能意义以及与经典铁死亡通路间的交互关系尚不明确。
近日，来自哈尔滨工业大学生命科学中心的高明辉团队在 Cell Death and Differentiation 杂志上发表了文章SelenoproteinThioredoxin Reductase 1 Promotes Cancer Cells Ferroptosis by Suppressing GPX4 Expression，他们验证了团队前期通过pooled lentiviral RNA文库筛选出的Trx-TrxR核心组分硫氧还蛋白还原酶 1 （ TrxR1 ）为铁死亡的正向调节因子， 这颠覆了 TrxR1 作为经典抗氧化分子发挥保护性作用的传统认识 。
他们发现具有 完整 硒代半胱氨酸活性 中心 的 TrxR1 可以 通过 抑制 GPX4 的表达 从而促进铁死亡的发生 ，而 GPX4 的 缺失亦 可促进 TrxR1 二聚 体 （ TrxR1 的功能活性形式） 的形成。 传统观点中认为存在冗余的 这 两 大 的抗氧化 系统， 在铁死亡中 如同太极， 动静相因 、互藏其根 。
在机制上， 这项研究 验证了 TrxR1-CRL4A CRBN -KEAP1-NRF2-GPX4 这一 全新铁死亡调控通路： 研究 关注了 TrxR1 引起的氧化应激传感器 KEAP1 的表达变化， 首次鉴定了 CRL4A CRBN E3 泛素连接酶为 KEAP1 的特异性泛素连接酶 ，阐明 KEAP1 的 K84 和 K312 为其泛素化的关键位点。 解析了 TrxR1 通过 抑制 CRL4A CRBN E3 复合体介导 KEAP1 泛素化，增强 KEAP1 的稳定性 ，进而 NRF2 与 KEAP1 之间的相互作用 增加 ，从而促进 NRF2 的泛素化及后续降解 的机制 。这一级联 反应最终导致 NRF2 的下游靶点 GPX4 表达下调，进而 增强 肿瘤 细胞对 铁死亡 敏感。
此外， 临床数据表明与癌旁组织相比 ， TrxR1 在多种癌症 患者 的肿瘤组织中表达上调，且与患者不良预后相关，提示 TrxR1 可作为铁死亡诱导肿瘤治疗的潜在生物标志物，为筛选适合铁死亡诱导治疗的肿瘤患者提供了新的检测靶点；另外， CRBN 抑制剂沙利度胺与铁死亡诱导剂 IKE 联用可增强小鼠异种移植瘤的治疗效果 。
综上，本研究明确了 TrxR1 促进铁死亡的功能及具体机制，为靶向铁死亡的肿瘤精准治疗以及联合治疗方案的开发奠定了理论与实验基础。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01691-z
制版人：十一
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