年度十大“明星分子”榜单出炉，针对银屑病、癌症、肥胖等疾病

近日，知名产业媒体猎药人（Drug Hunter）发布了2025年度明星分子榜单。从数以万计的研究论文中，猎药人依据技术创新、科学贡献、潜在临床影响以及独创性等多个维度，结合读者和评审专家的综合意见，最终选取十款明星分子入围榜单。本文将结合公开资料，为读者介绍这十大明星分子以及其临床开发与监管进展。欲了解该榜单更多内容，可点击文末“阅读原文/Read more”前往猎药人官网。

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Orforglipron（OWL833）：口服非肽类GLP-1受体激动剂

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Orforglipron是一种每日一次口服的小分子GLP-1受体激动剂，最初由中外制药株式会社（Chugai Pharmaceutical）发现，并于2018年授权给礼来（Eli Lilly and Company）。该药已在全球范围内开展监管申报，预计2026年第二季度在肥胖症适应症上可能迎来美国FDA的监管决定。作为一款非肽类口服肠促胰素候选药物，其给药不受进食或饮水限制。

礼来在去年12月公布3期临床试验ATTAIN-MAINTAIN的积极结果。该项研究评估了每日一次orforglipron，在接受最高耐受剂量的Wegovy（司美格鲁肽）或Zepbound（替尔泊肽）进行72周初始治疗后，于52周内用于维持体重的效果。研究对象为来自SURMOUNT-5的受试者，这些受试者被重新随机分配，接受orforglipron或安慰剂的治疗。在52周的预设分析中，采用有效性估计目标，从Wegovy转换至orforglipron的受试者能够维持其既往减重成果，平均差值为0.9公斤；从Zepbound转换至orforglipron的受试者能够维持其既往减重成果，平均差值为5.0公斤。

Daraxonrasib（RMC-6236）：泛RAS突变型三复合物分子胶抑制剂

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Daraxonrasib是由Revolution Medicines开发的一种口服泛RAS（激活，ON）抑制剂，目前正处于既往接受过治疗的转移性胰腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的3期临床试验阶段。该药的特点在于可广泛靶向多种此前被认为“不可成药”的致癌RAS突变体，并已在胰腺导管腺癌（PDAC）中获得FDA突破性疗法认定。

去年9月公布的临床1期试验结果显示，在二线及以上（2L+）转移性PDAC患者中，接受每日一次（QD）300 mg daraxonrasib治疗的患者表现出良好的耐受性，安全性与既往数据一致。疗效方面，携带RASG12X突变或携带任何RAS突变患者，其确认客观缓解率（ORR）分别为35%与29%，疾病控制率（DCR）则分别为92%与95%，中位无进展生存期（PFS）约8.5个月与8.1个月，中位总生存期（OS）达13.1与15.6个月。

Oveporexton（TAK-861）：食欲素受体2（OX2R）激动剂

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Oveporexton是由武田（Takeda）开发的一种潜在“first-in-class”口服OX2R选择性激动剂，其用于1型发作性睡病（NT1）的新药申请（NDA）已获FDA受理，并获得优先审评资格。根据新闻稿，oveporexton有望成为首款获批用于治疗NT1的食欲素激动剂疗法。

该药物NDA的申报主要基于来自FirstLight（TAK-861-3001）和RadiantLight（TAK-861-3002）两项全球3期临床研究的数据。分析显示，oveporexton在清醒度、日间过度嗜睡、猝倒发作、持续注意能力，以及整体生活质量和日常功能等多项客观及患者报告终点上，均取得了具有统计学意义且具临床意义的改善，相关指标接近正常范围。安全性方面，该药物在现有临床研究中总体耐受性良好，不良反应特征与之前研究一致，最常见的不良事件包括失眠、尿急和尿频。

Rilzabrutinib（PRN1008）：共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂

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Rilzabrutinib是一种口服、可逆共价BTK抑制剂，最初由Principia Biopharma开发，现由赛诺菲（Sanofi）推进。该药于2025年8月获美国FDA批准（商品名：Wayrilz），用于既往治疗应答不足的持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP）成人患者。根据新闻稿，rilzabrutinib是FDA批准用于治疗ITP的首款BTK抑制剂。Rilzabrutinib随后在2025年12月在欧盟获批。

Rilzabrutinib的批准主要基于关键性LUNA 3临床3期研究的积极结果。研究显示，Wayrilz成功达到主要及次要终点，显著改善了患者的持续性血小板水平及其他ITP相关症状。分析显示，第25周时，rilzabrutinib组23%的患者达到持久性血小板应答，而安慰剂组为0%（p<0.0001）。此外，rilzabrutinib组患者的血小板应答持续时间显著延长至7周，此数值在安慰剂组为0.7周。同时，基于免疫性血小板减少症患者评估问卷，rilzabrutinib组患者在九项与健康相关的生活质量指标上整体提高10.6分，而安慰剂组仅提高2.3分。

Icotrokinra（JNJ-2113）：口服IL-23受体拮抗剂

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Icotrokinra是一种“first-in-class”的靶向口服大环肽药物，可选择性阻断IL-23R，由Protagonist Therapeutics与强生（Johnson & Johnson）共同发现，目前由强生开发。该药在本月获得FDA批准（商品名：Icotyde），用于一线治疗中重度斑块状银屑病（PsO）成人患者，以及12岁及以上、体重至少40 kg，且适合接受全身治疗或光疗的儿童患者。根据新闻稿，Icotyde是首个能够精准阻断IL-23受体的靶向口服多肽药物。

Icotrokinra的获批主要基于ICONIC临床开发项目所积累的证据，该项目同时在成人和青少年人群中开展评估，并覆盖头皮、生殖器等高影响部位的银屑病，同时还包括与活性对照药物进行的多项头对头比较试验。在涵盖约2500名患者的四项3期临床研究中，icotrokinra达到了所有主要疗效终点，并显示出良好的安全性特征。在优效性头对头研究中，约70%的患者在第16周达到皮损清除或几乎清除（IGA 0/1），55%的患者达到银屑病面积和严重程度指数（PASI）90应答。至第16周，icotrokinra治疗组的不良反应发生率与安慰剂组差异在1.1%以内，且至第52周未发现新的安全性信号。

Votoplam（PTC518）：亨廷顿蛋白（HTT）mRNA前体剪接调节剂

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Votoplam是一款可穿越血脑屏障的口服HTT的mRNA前体剪接调节剂，最初由PTC Therapeutics开发，现与诺华（Novartis）合作推进，正在进入亨廷顿病（HD）的3期临床试验。根据猎药人报道，该化合物有望成为亨廷顿病首个口服的疾病修饰疗法。

PTC Therapeutics在2025年5月公布2期PIVOT-HD研究中评估votoplam用于2期和3期亨廷顿病患者的研究结果。该研究在第12周达到主要终点，即血液中HTT水平显著降低（p<0.0001），并表现出良好的安全性和耐受性。此外，2期患者的12个月数据与此前报道一致，显示HTT蛋白降低具有剂量依赖性，并在多项临床评估指标上呈现剂量依赖性趋势。

Aficamten（CK-3773274）：可逆性心肌肌球蛋白抑制剂

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Aficamten是由Cytokinetics开发的一种口服、可逆性心肌肌球蛋白别构抑制剂，已于2025年12月获FDA批准上市（商品名：Myqorzo），用于治疗有症状的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者。该药作为新一代肌节靶向疗法，旨在直接降低疾病相关的心肌高收缩性。

该药物的批准主要基于关键性3期临床试验SEQUOIA-HCM的积极结果。该研究已发表于《新英格兰医学杂志》，显示aficamten在改善症状、运动能力、血流动力学及生物标志物终点方面均具有稳健的疗效、安全性和临床意义明确的获益。SEQUOIA-HCM结果显示，与安慰剂相比，aficamten治疗24周显著改善了患者的运动能力：在接受aficamten治疗的患者中，通过心肺运动试验（CPET）测得的峰值摄氧量（pVO2）较基线增加1.8 mL/kg/min，而安慰剂组为0.0 mL/kg/min（最小二乘均值差异为1.74 mL/kg/min，95% CI：1.04–2.44；p=0.000002）。Aficamten的治疗效果在所有预设亚组中均保持一致，包括不同年龄、性别、患者基线特征，以及是否接受背景β受体阻滞剂治疗的患者。

Nerandomilast（BI 1015550）：磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂

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Nerandomilast是由勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）开发的一种口服选择性PDE4B抑制剂，已于2025年10月获得FDA批准用于特发性肺纤维化（IPF），商品名为Jascayd。同年12月，该疗法再获FDA批准用于治疗成人进行性肺纤维化（PPF）。根据FDA，这是十多年来获批治疗IPF的首个新疗法。

Nerandomilast批准用于治疗IPF主要基于两项针对IPF成年患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。主要终点为从基线起的用力肺活量（FVC）绝对变化。FVC是个体在尽可能深吸一口气后，用力呼出的最大气体体积。结果显示，服用nerandomilast的患者相比接受安慰剂治疗的患者，其FVC下降幅度显著缩小。而该疗法获批用于PPF则主要基于在FIBRONEER-ILD研究的数据。结果显示，与安慰剂相比，接受nerandomilast治疗的患者FVC下降幅度显著更小：18 mg组与9 mg组的校正均值下降分别为-86 mL和-69 mL，而安慰剂组为-152 mL；相较安慰剂的治疗差异分别为65 mL（95% CI：30，101）和83 mL（95% CI：48，118）。

Vepdegestrant（ARV-471）：雌激素受体α（ERα）双功能性靶向蛋白降解剂

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Vepdegestrant是一种cereblon（CRBN）介导的口服蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）药物，可降解ERα，包括ESR1突变体，用于ER+/HER2-乳腺癌。该项目最初由Arvinas Therapeutics开发，现与辉瑞（Pfizer）合作推进，目前正在接受FDA审评，PDUFA日期为2026年6月5日。根据新闻稿，vepdegestrant是首个在乳腺癌患者中展现临床获益的PROTAC®疗法；若获批，该疗法将成为首个获美国FDA批准的PROTAC®雌激素受体降解剂，并成为靶向蛋白降解技术的重要验证。

Vepdegestrant上市申请的递交主要基于VERITAC-2临床3期试验的积极结果。分析显示，在携带ESR1突变的激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌患者群体中，vepdegestrant与活性对照相比，为患者的PFS带来统计学显著并具有临床意义的改善。这些患者在此前接受CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后疾病出现进展。在携带ESR1突变的患者群体中，疾病进展或死亡风险降低43%（HR=0.57；95% CI：0.42–0.77，P<0.001），vepdegestrant组患者的PFS达5.0个月，对照组患者则仅有2.1个月。在携带ESR1突变的所有患者亚群当中，vepdegestrant的获益情形一致。

Zolucatetide（FOG-001）：靶向β-catenin/T细胞因子（TCF）家族转录因子蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂

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Zolucatetide是一款在研、潜在“first-in-class”多肽候选药物，可竞争性抑制β-catenin与TCF家族转录因子之间的相互作用。该药物由Parabilis Medicines（原FogPharma）开发，目前正在针对具有Wnt通路激活突变的实体瘤开展1/2期临床试验，其特点在于具备类药性质的订书肽（stapled peptide）结构。该药通过直接靶向β-catenin这一策略，干预肿瘤学中最具挑战性的转录因子驱动信号通路之一。根据新闻稿介绍，zolucatetide是首个直接抑制β-catenin与TCF相互作用的抑制剂。

在正在进行的1/2期临床试验中，一名同时患有家族性腺瘤性息肉病（FAP）及相关硬纤维瘤的患者在接受zolucatetide治疗60周后，十二指肠息肉病变出现显著改善。与治疗前评估结果相比，该患者息肉数量和大小均明显减少，疾病分期由Spigelman II期下降至I期。同时，该患者的硬纤维瘤直径减少了52.2%。研究期间未报告与治疗相关的严重不良事件，也未出现因不良事件导致的停药情况。此外，相应的临床前研究显示，在APC突变肿瘤细胞中，zolucatetide能够以剂量依赖方式抑制β-catenin转录活性，并在FAP小鼠模型中减少息肉形成，相关暴露水平与当前临床试验相当。

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由猎药人此次公布的2025年明星分子榜单可以看出，多款兼具创新性与临床影响的候选药物，已不再受传统“里宾斯基五规则（Lipinski's Rule of Five）”的严格限制。五规则是以“五”为基础的经验性标准，即药物分子量小于500 g/mol，氢键供体不超过5个，氢键受体不超过10个，且正辛醇/水分配系数（logP）小于5。传统上，这些规则被广泛用作评估化合物是否适合口服给药的指导原则，符合该规则的分子通常被认为更具口服成药性。

在本次入选的十大明星分子中，多肽疗法icotrokinra、zolucatetide，以及双功能性靶向蛋白降解剂vepdegestrant，由于其分子量较高、氢键供体与受体数量较多，明显超出了成药五规则的适用范围。同时，分子胶药物daraxonrasib、共价抑制剂rilzabrutinib以及剪接调节剂votoplam等，其理化性质也突破了五规则的边界。这一结果表明，随着新一代分子药物研发的不断推进，越来越多具有潜在突破性的药物正逐步迈入“超越五规则”（beyond rule of five，bRo5）的化学空间。

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在这一背景下，如何在高分子量和高极性的前提下实现良好的跨膜渗透性，成为药物开发中的关键挑战。药明康德DMPK围绕暴露极性表面积（exposed polar surface area，EPSA）构建了系统化的分析与应用能力，为bRo5候选药物的跨膜渗透性优化提供关键支持。在大环肽、双功能性靶向蛋白降解剂等结构复杂分子中，传统基于二维结构计算的TPSA难以准确反映分子在不同环境中的真实极性暴露，而EPSA作为实验测定指标，可综合考虑分子构象变化及分子内氢键（IMHB）对极性“屏蔽”效应的影响，从而更精准表征分子在膜环境中的有效极性。药明康德DMPK建立了以超临界流体色谱（SFC）为核心的高通量EPSA检测平台，实现对复杂分子极性暴露的快速、准确评估，并可与渗透性及药代参数形成有效关联，为候选分子的早期筛选与优化提供定量依据。

依托该平台，药明康德DMPK能够从理化性质层面深入解析bRo5分子的特性，通过识别并调控EPSA关键参数，引导化学设计策略以降低有效极性、提升被动扩散能力，从而突破高分子量与高极性对口服吸收的限制。研究表明，EPSA与细胞膜渗透性具有良好相关性，可作为筛选具备可开发性的bRo5分子的关键筛选指标。通过将EPSA分析与渗透性研究、代谢稳定性评价等DMPK模块有机整合，药明康德DMPK能够在分子设计早期即提供可操作的优化方向，显著提升候选药物的成药性评估效率，助力客户加速复杂分子从发现到开发的转化进程。

参考资料：

[1] Molecules of the Year Nominees. Retrieved March 19, 2026 from https://drughunter.com/molecules-of-the-month/2025?utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-8jdWApkNR_6mJ_F32fcoNUZ9zx7yaABBwrx5Wff3EHN_HbmRoFyWOCSEOUhYu88XwStw3St7LJSDUSo2nxOc1VXN6QdrSzbxq8vsyxGj-ehSI9BFw&_hsmi=409296019&utm_content=409296019&utm_source=hs_email

[2] PTC518 PIVOT-HD Study Achieves Primary Endpoint. Retrieved March 19, 2026 from https://ir.ptcbio.com/news-releases/news-release-details/ptc518-pivot-hd-study-achieves-primary-endpoint

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