Science子刊 | 把免疫细胞“策反成帮凶”？张成城教授团队揭示肿瘤免疫逃逸新通路

感染、炎症、肿瘤，这些看似不同的疾病背后，其实都绕不开同一个核心问题：免疫系统是否还能正常工作。过去十年，肿瘤免疫治疗把T细胞推到了聚光灯下，PD-1、PD-L1等检查点抑制剂也改变了不少患者的治疗结局。但现实同样清楚—大多数患者并没有获得持久获益。

问题出在哪？越来越多研究开始把目光转向肿瘤微环境中的另一支力量：髓系细胞。它们原本是免疫防线的重要成员，却常常在肿瘤内部被重新编程，反过来帮助肿瘤压制免疫反应。谁在驱动这一过程，一直是肿瘤免疫领域的重要问题。

2026年4月3日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心张成城教授团队在Science Immunology在线发表了题为“Claudins interact with LILRB immune inhibitoryreceptors to promote myeloid immunosuppressionin cancer”的研究型论文，该研究鉴定出紧密连接密蛋白（claudins，CLDNs）与白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B2（LILRB2）及LILRB5之间的特异性结合。

CLDN18.2–LILRB2相互作用触发了双向信号传导，增强了髓系细胞的免疫抑制活性，并加速了肿瘤进展。这些效应可被LILRB2阻断所逆转。综上，研究揭示了TME中紧密连接蛋白对髓系细胞的一种调控机制，为在癌症治疗中靶向这一通路提供依据。

癌细胞表面的紧密连接蛋白，成为免疫抑制信号分子

研究团队首先做了一项大规模膜蛋白筛选，希望找到能与髓系免疫抑制受体LILRB2结合的新配体。结果筛出了一个过去很少从免疫角度讨论的蛋白家族—Claudins（CLDN）。

Claudins原本最知名的身份，是上皮细胞紧密连接结构的重要组成部分，主要负责细胞之间的屏障功能。但在肿瘤中，这类蛋白常常异常表达、定位紊乱，甚至暴露在细胞表面，给了它们新的发挥空间。

图1. claudin结合LILRB2和LILRB5

作者发现，多种CLDN家族成员都可以选择性结合LILRB2和LILRB5，其中与LILRB2结合最强的代表之一，就是近年肿瘤治疗热门靶点 CLDN18.2。后续结构与突变实验进一步证明，CLDN18.2胞外区的关键保守序列，是完成这一结合的核心区域。换句话说，癌细胞表面的CLDN18.2，并不只是一个肿瘤标志物，它还能直接与免疫细胞对话。

这不是单向作用，而是一条双向通讯通路

很多人会把配体-受体关系理解为单向传递：一个发信号，一个接信号。但这项研究显示，CLDN18.2与LILRB2之间更像是双向通信。

一方面，CLDN18.2结合LILRB2后，可诱导LILRB2胞内ITIM结构域磷酸化，并招募SHP-1等抑制性分子，启动经典免疫抑制信号通路。也就是说，髓系细胞接收到的是别激活、别攻击的信号。

图2. CLDN18.2和LILRB2相互作用诱导信号转导

另一方面，当LILRB2与肿瘤细胞表面的CLDN18.2结合后，肿瘤细胞内部的MAPK、AKT等通路也被激活。这些通路与细胞增殖、生存、迁移密切相关，意味着肿瘤细胞也从这次接触中获益。

这就解释了为什么肿瘤微环境里的某些细胞接触，会形成一种稳定的互利关系：癌细胞压制免疫，免疫细胞反过来纵容肿瘤。

图3. CLDN18.2与LILRB2的空间相互作用

临床样本提示：两类细胞靠得越近，患者预后越差

在初探机制后，该机制是否真实存在于患者体内，是这类研究最关键的一步。

作者分析了胰腺癌以及多个公开肿瘤队列数据后发现：CLDN18高表达、LILRB2高表达，均与更差生存相关。在胰腺癌中，同时低表达CLDN18与LILRB2的患者，整体生存情况最好。

更有意思的是，研究团队使用空间转录组算法分析乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌等多个队列后发现：LILRB2高表达巨噬细胞越靠近CLDN阳性肿瘤细胞，患者治疗结局越差。

图4. CLDN18.2-LILRB2相互作用诱导骨髓细胞的免疫抑制活性

这说明问题不只是表达高不高，还包括它们站得有多近。肿瘤微环境里，空间关系本身就是生物学信息。

髓系细胞被重新编程，T细胞功能进一步受压制

接下来作者把重点进一步放在了功能层面。

在人来源MDSC（髓源性抑制细胞）与T细胞共培养体系中，加入CLDN18.2相关刺激后，T细胞增殖下降，IFN-γ和TNF-α等效应因子减少，提示抗肿瘤功能被压制。而使用LILRB2阻断抗体后，这种抑制作用明显减弱。

图5. CLDN18.2和LILRB2的相互作用支持LILRB2转基因小鼠的肿瘤生长和转移

同时，髓系细胞表型也发生变化：更趋向免疫抑制状态，而非促炎激活状态。

简单说，肿瘤细胞通过CLDN18.2向髓系细胞发送信号，让这些原本可能参与抗肿瘤的免疫细胞，转变成抑制T细胞的内应。这也是许多患者对T细胞检查点治疗反应不佳的潜在原因之一。

动物实验给出了更直接的答案：拦住LILRB2后，肿瘤不再那么顺

体外机制说得再完整，最终还是要看体内是否成立。研究团队随后在转基因及人源化小鼠模型中做了验证。

结果很直观。携带CLDN18.2的肿瘤模型生长速度更快，肿瘤组织里聚集了更多具有抑制性的髓系细胞，而原本负责杀伤肿瘤的CD8⁺ T细胞和NK细胞数量则明显下降。换句话说，肿瘤不仅长得更快，还把周围免疫环境调整成了更有利于自己的状态。

图6. 在人源化小鼠模型中，CLDN18.2和LILRB2的相互作用支持肿瘤生长和转移

当研究者加入LILRB2阻断抗体后，这种优势开始被打破。肿瘤增殖受到抑制，肺部转移灶减少，动物生存时间延长，同时肿瘤内部的效应免疫细胞重新增加。

这些结果说明，CLDN18.2-LILRB2并不是一个停留在细胞实验里的信号轴，它确实会影响肿瘤在体内的进展过程。对药物开发来说，这一点很关键—因为它意味着这条通路具备真实的干预价值。

这项发现，对CLDN18.2药物开发意味着什么？

CLDN18.2这几年热度很高，已经成为实体瘤领域最受关注的靶点之一，尤其是在胃癌、胰腺癌等方向，已有多个抗体、ADC、CAR-T项目推进，部分产品已经进入临床兑现阶段。

过去行业对CLDN18.2的理解，更多停留在肿瘤细胞表面标志物—也就是找到它、结合它、杀伤它。但这篇文章把问题往前推了一步。CLDN18.2可能不仅是一个被识别的靶点，它本身还在参与免疫抑制网络的搭建，帮助肿瘤调动髓系细胞，压制有效免疫反应。

如果这一机制在更多患者中得到验证，那么靶向CLDN18.2的意义就会发生变化：它不只是清除肿瘤细胞，也可能同时切断肿瘤与免疫抑制细胞之间的联系。

图7. CLDN-LILRB2-NF -κB-NEAT1信号通路调控MDSC功能

这也给联合治疗提供了新的思路。比如CLDN18.2药物联合LILRB2通路抑制剂，或者与其他免疫治疗联用，理论上都值得进一步探索。现有CLDN18.2药物平台已经较成熟，因此这类机制延伸有机会更快进入转化阶段。

综上，这篇工作的意义，不只是新增了一组受体和配体名称。

它真正提示我们的是：肿瘤免疫逃逸，很多时候不是被动躲藏，而是主动经营周围环境。它会利用本来属于结构蛋白的分子，去和免疫细胞沟通，再把这些细胞变成对自己有利的力量。过去大家把注意力更多放在T细胞身上，这当然没有错。但越来越多证据说明，髓系细胞往往决定了肿瘤微环境的底色，也决定了很多免疫治疗为什么效果有限。谁能把这些被带偏的髓系细胞拉回来，谁就可能拿到下一阶段肿瘤免疫治疗的重要筹码。CLDN18.2-LILRB2，就是其中值得继续追踪的一条线索。

原文连接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adt7832

https://medicalxpress.com/news/2026-04-immune-cells-tumor-allies-cancer.html

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